Meccanotrasduzione

Nell esempio della maturazione delle adesioni focali: le integrine sono l

elemento mecctrasm, la talina è l elem meccanosens e l actina

trasmette, il nucleo risponde.

Un modello switch-like considera le forze come applicate

istantaneamente, inducono cambiamenti nella conformazione di

determinate proteine meccanosensibili, e a seconda dell

intensità della forza si attivano proteine deboli o forti cioè si

hanno cambiamenti + o - accentuati. Quindi è un modello che coglie solo

diferenze nel modulo della forza e la forza è considerata

costante. Quindi non considera la possibilità di forze applicate in

frequenza e qunidi la caratteristica dinamica della forza in senso tempo

variante. Ma spesso questo modello risulta utilizzabile anche se

+semplice.

I modelli dinamici vogliono cogliere anche l aspetto dinamico della

forza quindi la sua frequenza.

Ci sono strutture stabili e dinamiche.

C è uno stimolo a impulso quadro ripetuto quindi stimolo dinamico/in

frequenza, e uno stimolo mantenuto quindi stazionario/costante.

Ci sono proteine deboli e forti, sulla base della soglia di rottura.

Dobbiamo comparare riga 1 e 3, e riga 2 e 4, ovvero strutt stab sotto

stim stat vs din e strutt din sotto stim stat vs din.

Nelle strutture dinamiche c è 1 filamento di actina legato alle adesioni

focali che sono legate alle integrine, sono dinamiche cioè sono strutture

in formazione che si stanno formando in reazione allo stimolo, c è un

turnover, una parte si sta staccando e una si sta attaccando.

Nelle strutt stabili ci sono contatti focali che sono lì, sono stati formati

prima, ci sono già, e dopo viene applicato uno stimolo.

Le stelline significa che si genera un segnale, non che si rompe.

Stimolo in freq allora ho un turnover della struttura dinamica, ogni

volta che arriva lo stimolo succede qualcosa. Nella strutt stabile non

ho ulteriore formazione ma ho un signaling sulle prot deboli.

Quando applico uno stimolo cost. In caso di s din, esaurito il

transitorio non da +risposta, ho la formazione di nuovi leg ma una

sola volta dopodichè si adatta e non fa +nulla. Per s stab man mano

che persiste lo stimolo ho signaling per es rottura di proteine.

Nella struttura dinamica, con uno stim in freq a ogni impulso ho un

segnale, con stim staz ho un segnale solo all inizio e poi +nulla.

Nella struttura stabile, con stim in freq risponde a ogni impulso

ma solo le prot deboli. Con stim staz rispondono sia le prot deboli

che forti e per tutta la durata dell stimolo.

Gli elementi meccanosensibili e responsivi e i loro pathway,

basandosi su cambiamenti conformazionali che hanno i loro tempi

intrinseci, sono sensibili alla freq di applicazione e ognuno ha la sua.

Ricorda un po l efetto di un filtro. I modelli switch sono una molla,

applicata la forza la molla si deforma subito e tanto+ quanto+ è grande

la forza. I mod dinamici sono un sistema complesso con n filtri passa

banda. Ogni gruppo proteico ha la sua freq a cui risponde con un cambio

conformaz. Freq troppo basse non vengono rilevate, troppo alte vengono

mediate nel senso che non riesce a percepire quella freq ma percepisce

che c è un segnale.

Vediamo un caso specifico. Es ossa, cartilagini, pelle, polmoni. Qui i vasi

sanguigni, perché il sistema circolatorio è altamente studiato perché

permetterebbe di comprendere la fenomenologia della patologia.

Le arterie sono soggette a stimoli fluidodinamici alti di carattere

pulsatile ovvero tempo-variante, + vicino sono al cuore + il flusso

pulsatile e importante. Le vene sono un sistema a basso flusso e a

basse pressioni. Stimoli e forze differenti a seconda del punto dell

albero cardiaco. Tunica intima di cell endoteliali. Tunica media con

cell muscolari lisce spessa. Tunica avventizia con fibroblasti

collagene elastina tess connettivo. L unica tunica direttamente

esposta al flusso è l intima cioè le cell endoteliali.

A seconda del distretto di interesse si ha uno shear stress ovvero uno

sforzo di taglio diverso. Il pretensionamento dei vasi è diverso. Le

caratt mecc sono diverse, es per spessore vaso o densità di cell. Forma

del vaso, es arco o rettilineo. Rigidezza del substrato.

L endotelio ha un ruolo essenziale nell omeostasi dell intero vaso.

Quasi tutte le patologie vascolari sono correlate a una

disfunzionalità dell endotelio. L endotelio deve tenere confinato il

sangue. La fittezza delle giunzioni determina la permeabilità. Se le

giunzioni sono lasse passano soluti di grandi dimensioni, se sono

strette di piccole dimensioni.

Lo stimolo è generato dal torrente ematico.

Il sangue è un fluido con una certa viscosità mu. È di 3.51-54 mPa/s =

3.5 cP, quella dell acqua è 1 mPa/s.

Un fluido in movimento all interno di un condotto genera uno sforzo di

taglio sulle pareti, maggiore è la sua viscosità maggiore è lo sforzo, +

il fluido è veloce + lo sforzo è grande, + la viscosità è grande + è

grande, proporzionale a veloc e visc. Proporzionalità diretta tra

sforzo di taglio e viscosità e velocità del fluido.

In a ho una situa statica, no flusso. In b ho un flusso. In b quindi ho un

trascinamento e una deflessione degli elementi, come gli alberi

piegati al vento. Alcuni sono gli elementi di meccanotrasmissione,

sensing ecc, di meccanotrasduzione.

È stata molta studiata la correlazione tra stimoli fluidodinamici e

risposta. Due condizioni, una statica e una dinamica di flusso in questo

caso laminare che si intende in particolare il flusso unidirezionale e

monoverso e a velocità costante.

Le cell nel pannello statico sono tondeggianti, no direz preferenziale.

Nella situa laminare c è una direzionalità dovuta al flusso. La cell

tende ad allontanare il suo nucleo il suo baricentro distalmente

rispetto a dove proviene lo stimolo. Le cell si afusolano lungo la direz

dello stimolo, per diminuire la superficie di contatto e lo sforzo percepito.

Queste forze influenzano la morfologia della cell, migrazione,

proliferazione, permeabilità per l effetto maglia, autofagia, senescenza

apoptosi. In pratica tutte le funzioni essenziali della cell. Gli stimoli

emodinamici sono direttamente responsabili dell omeostasi endoteliale.

Vuol dire che è anche responsabile di fenomeni pro-patologici. Un

distretto malato ha un flusso malato e influenza lo sviluppo della

patologia.

Un flusso ateroprotettivo è quello giusto, fisiologico

Nel caso ateroprono o aterogenico o infiammatorio si attivano pathway

infiammatori e patologici nella cell. OS sono specie reattive all

ossigeno e sono associate a un attività proinfiamm. Stenosi arterie

allora stent o bypass ecc.

L aterosclerosi si ha spesso in pazienti con dieta ricca di grassi.

Di solito si interviene sulle coronarie per il loro ruolo essenziale, sono

anche vasi che si occludono velocemente; un altro es sono le carotidi,

che portano sangue all encefalo alla testa.

Perché solo in alcuni distretti si ha il problema? Nella porzione

rettilinea distale le linee di flusso sono parallele, nella parte della

biforcazione le linee di flusso sono a mulinello a vortice. Quindi in

questo sito c è un rischio maggiore di formazione di placche

aterosclerotiche. Un flusso ateroprono è detto anche flusso

disturbato, da uno stimolo multidirezionale e di basso modulo

perché se faccio l integrale dello stimolo lungo una direz verrà basso

perché è distribuito in molte direz. Quello ateroprotettivo è laminare,

unidirez e monoverso con modulo di circa 1 Pa.

L aterosclerosi comporta spesso la stenosi del vaso, il suo

irrigidimento.

Nella zona subendoteliale si accumulano lipidi, attivano l

infiammaz, attirano cell immun che devono ripulire la zona, queste cell

mutano e diventeranno cell schiumose che si accumulano,

ispessimemto della partete infatti è una malattia

cronicodegenerative, a volte non si guarisce, +il vaso è piccolo è è

grave, + il vaso è strategico es coronarie è è grave.

La placca poi potrebbe rompersi, tutto quello che c è dentro viene

rilasciato nel torrente ematico, le piatstrine coagulano, rischio di

trombosi.