Manifestazioni sistemiche della malattia polmonare cronica ostruttiva

Nella vita, l'osso è un organo rigido ma dinamico che viene continuamente modellato,

modellato e riparato. La microstruttura ossea è modellata per fornire la massima forza con una

massa minima, come determinato dalle esigenze fisiologiche dell'organismo. Una volta

formato, l'osso subisce un processo chiamato rimodellamento che comporta la rottura

(riassorbimento) e l'accumulo (sintesi) dell'osso. Il rimodellamento osseo è il processo

metabolico predominante che regola la struttura e la funzione ossea durante la vita adulta, con

58,59

il partecipante chiave che è l'osteoclasto.

La maggior parte delle malattie scheletriche dell'adulto sono dovute a un'eccessiva

attività osteoclastica, che porta a uno squilibrio nel rimodellamento osseo che favorisce il

60

riassorbimento.

L'osteoporosi è stata riconosciuta come uno degli effetti sistemici della BPCO (vedi

Capitolo 22). L'osteoporosi è una malattia scheletrica sistemica caratterizzata da una

riduzione microarchitettonica del tessuto osseo che porta a una bassa massa ossea, a un

61

aumento della fragilità ossea e quindi a un aumento del rischio di fratture. Lo stato

preclinico dell'osteoporosi è chiamato osteopenia. L'osteoporosi è comunemente riscontrata

nelle donne in postmenopausa e nei soggetti anziani o come conseguenza di malattie

croniche o trattamenti medici. Possono essere utilizzati diversi metodi di misurazione della

densità minerale ossea (BMD). L'assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA) è

attualmente la più frequentemente utilizzata, è accurata e riproducibile e comporta dosi

molto basse di radiazioni. La BMD è espressa in deviazione standard delle medie, i

punteggi T e Z. Il T-score è una deviazione standard rispetto a una popolazione di controllo

di giovani adulti abbinati per sesso. Lo Z-score è una deviazione standard rispetto a una

62

popolazione di controllo abbinata per età e sesso. Una riduzione della deviazione standard

63

della BMD aumenta il rischio di frattura da 1,5 a 3 volte. Mancano ampi studi

epidemiologici volti a valutare l'incidenza e la prevalenza dell'osteoporosi all'interno di

popolazioni di pazienti con BPCO a vari stadi di gravità della malattia. A seconda della

popolazione dello studio, dal 35 al 72% dei pazienti con BPCO è stato segnalato come

64

osteopenico e dal 36 al 60% dei pazienti con BPCO ha l'osteoporosi. Nei pazienti con

BPCO ricoverati per riabilitazione polmonare, nel 56% c'erano indicazioni di perdita di

Un

minerali ossei e l'osteoporosi era presente nel 36% di questi pazienti. altro studio ha

riportato l'osteoporosi nel 27,2% e l'osteopenia nel 38,3% nel sito lombare totale; nel sito

66

totale dell'anca, l'osteoporosi era presente nel 19,8% e l'osteopenia nel 51,9% dei pazienti.

La frequenza della perdita ossea all'anca o alla colonna lombare era correlata alla gravità

della malattia polmonare. Sulla base dei dati dei partecipanti al Third National Health and

Nutrition Examination Survey negli Stati Uniti, Sin e colleghi hanno riferito che la

limitazione del flusso aereo era associata a un aumento delle probabilità di osteoporosi

rispetto a quelle senza ostruzione: l'ostruzione del flusso aereo, indipendente dall'età,

dall'IMC e dai farmaci, compreso l'uso recente di corticosteroidi, aumentava il rischio di

Questi

osteoporosi in modo dipendente dalla gravità. e altri dati suggeriscono che l'osteoporosi

si riscontra in una percentuale di pazienti con BPCO e confermano l'opinione secondo cui

sono necessari studi epidemiologici a lungo termine per identificare i pazienti che hanno un

alto rischio di sviluppare l'osteoporosi.

L'eziologia dell'osteoporosi nella BPCO è molto complessa e vari fattori possono

contribuire alla sua patogenesi. I potenziali fattori di rischio sono stati ampiamente esaminati

62

in articoli recenti. Nel contesto della presente revisione, l'IMC e la composizione corporea,

l'ipogonadismo e le anomalie endocrinologiche, nonché il potenziale ruolo

dell'infiammazione sistemica cronica, sono importanti da discutere.

Gli studi hanno riportato che negli anziani sottopeso, il contenuto minerale osseo è ridotto

Altri hanno

rispetto ai soggetti della stessa età con BMI normale. riportato relazioni positive tra il

70,71

BMI e la massa ossea in pazienti con BPCO. La possibile relazione tra la perdita di peso e

in particolare la perdita di FFM e BMD nella BPCO è ulteriormente esplorata nello studio di

66

Bolton e colleghi. Questi autori hanno riportato che la perdita di FFM e la perdita di BMD

erano correlate, si verificavano comunemente e potevano essere subcliniche nei pazienti con

BPCO. Inoltre, hanno dimostrato un aumento dell'escrezione dei prodotti di degradazione

delle proteine del collagene cellulare e osseo in quei pazienti con bassa FFM e bassa BMD,

indicando uno stato catabolico proteico in questi pazienti.

L'ipogonadismo e la ridotta disponibilità di ormoni sessuali contribuiscono allo sviluppo

dell'osteoporosi. Oltre agli ormoni sessuali, i fattori di crescita insulino-simili (IGF) svolgono

un ruolo potenziale nell'osteoporosi. L'IGF-I può influenzare la massa ossea direttamente o

attraverso il suo ruolo nella conservazione della massa muscolare scheletrica. Sono necessari

ulteriori studi per analizzare il potenziale legame tra l'attività dell'IGF-I sull'osso e sui

62

muscoli scheletrici e la patogenesi dell'osteoporosi.

L'infiammazione sistemica può avere un'associazione con la perdita di osso, con relazioni

62,72,73

simili riportate in altre malattie croniche. In vitro, sia IL-6 che TNF- stimolano gli

74-78

osteoclasti e aumentano il riassorbimento osseo.

L'infiammazione sistemica è particolarmente legata all'attivazione dell'osteoclastogenesi da

parte del sistema OPG/RANK/RANKL. La differenziazione, l'attivazione e la sopravvivenza

degli osteoclasti sono regolate dall'equilibrio tra RANKL (ligando RANK) e osteoprotegerina

(OPG). L'OPG è anche noto come fattore inibitorio degli osteoclasti ed è un membro della

famiglia dei recettori del TNF che funziona come recettore esca. L'OPG regola la densità

79,80

ossea e la massa ossea negli animali e la somministrazione sistemica può bloccare il

Il 79,81

riassorbimento osseo patologico in vari modelli animali. OPG è prodotto anche dagli

osteoblasti in risposta ad agenti anabolizzanti come gli estrogeni e la crescita trasformante

82,83

proteine morfogenetiche ossee correlate al fattore .

RANKL è un membro della famiglia TNF. RANKL mostra la sua attività attraverso RANK

(attivatore del recettore di NF-B), un altro membro legato alla membrana della famiglia dei

79,84,85

recettori del TNF. Nel midollo osseo, RANKL è prodotto dagli osteoblasti e dagli

stroblasti sia osteoblastici che fibroblastici

cellule. Induttori noti del riassorbimento osseo e dell'ipercalcemia, come IL-1, TNF-, ormone

paratiroideo (PTH), peptide correlato al PTH, vitamina D e altri agiscono indirettamente

attraverso la produzione di RANKL, quindi l'OPG può essere considerato un antagonista

naturale di RANKL dell'attività degli osteoclasti indipendentemente dall'induzione della

86

citochina (Figura 2). L'inibizione della segnalazione RANKL può essere una strategia

terapeutica praticabile per il trattamento di malattie in cui prevale un eccessivo

riassorbimento o rimodellamento osseo. Il chiarimento della biologia degli osteoclasti può

portare allo sviluppo di nuove terapie per preservare la perdita ossea in una varietà di

condizioni cliniche.

Morbilità e mortalità cardiovascolare

Le malattie cardiovascolari costituiscono una delle più importanti comorbidità legate alla

BPCO.

In una coorte di pazienti con BPCO lieve, il Lung Health Study ha dimostrato che il

cancro ai polmoni e le complicanze cardiovascolari rappresentavano quasi i due terzi di tutti i

decessi durante il follow-up. Le principali cause di morte nella BPCO lieve o moderata sono

il cancro del polmone e le malattie cardiovascolari, mentre nella BPCO più avanzata

87

l'insufficienza respiratoria diventa la causa più importante di morte. Altri studi hanno

confermato questi risultati. Uno studio di follow-up di 3 anni su 4.284 pazienti che hanno

ricevuto un trattamento ospedaliero per malattia coronarica ha riportato tassi di mortalità

Uno

del 21% per i pazienti con diagnosi di BPCO rispetto al 9% in quelli senza BPCO. studio

di coorte che ha incluso 11.943 pazienti con BPCO ha riportato un rischio di morte da due

a quattro volte maggiore di circa due o quattro volte al follow-up a 3 anni a causa di

malattie cardiovascolari rispetto a un gruppo di controllo abbinato per età e sesso senza

BPCO. Le malattie cardiovascolari hanno rappresentato il 42% dei primi ricoveri e il 44%

87

dei secondi ricoveri di pazienti con BPCO lieve seguiti nel Lung Health Study. Il tasso di

ricoveri per infezione del tratto respiratorio inferiore era solo un terzo di quello per malattie

cardiovascolari. Per ogni diminuzione del 10% del FEV , la mortalità cardiovascolare è

1

aumentata del 28% e gli eventi cardiovascolari non fatali sono aumentati di quasi il 20%,

dopo aggiustamenti per fattori confondenti rilevanti come età, sesso, stato di fumatore e

89

assegnazione del trattamento.

Forti evidenze epidemiologiche indicano che il FEV1 ridotto è un

marcatore di mortalità cardiovascolare. Uno studio longitudinale basato sulla popolazione

ha riportato che i pazienti con scarsa funzionalità polmonare avevano il più alto rischio di

mortalità cardiovascolare. Il rischio di morte per cardiopatia ischemica era più di cinque

90

volte superiore per i quintili di funzionalità polmonare più bassi rispetto a quelli più alti.

Un aumento della mortalità con diminuzione della funzione polmonare è confermato da

91-94

molti altri studi. Una revisione sistematica e una meta-analisi che hanno incluso

>80.000 pazienti hanno identificato un rischio quasi doppio di mortalità cardiovascolare

Un

nei pazienti con i quintili di funzione polmonare più bassi rispetto a quelli più alti. altro

studio ha valutato il ruolo della funzione polmonare nella mortalità cardiovascolare e ha

riportato che il FEV1 è un predittore di mortalità per tutte le cause dopo il controllo della

Altri

forma fisica e dello stato di fumatore. hanno scoperto che la scarsa funzionalità

polmonare rappresentava circa un quarto del rischio di