Infezioni batteriche nella malattia polmonare cronica ostruttiva

Se l'isolamento dall'espettorato di un potenziale agente patogeno rappresenti un'infezione

delle vie aeree inferiori che causa l'esacerbazione è stata una questione controversa per

diversi decenni. Negli anni ' 50 e '60, l'ipotesi britannica della patogenesi della BPCO includeva

33

come principali contributori l'infezione batterica ricorrente e l'ipersecrezione di muco.

Diversi studi di coorte longitudinali negli anni '60 e '70 hanno dimostrato che l'incidenza

dell'isolamento batterico dall'espettorato non era maggiore durante le esacerbazioni della

BPCO rispetto a quando era stabile

34,35

malattia. Questi studi non sono riusciti a dimostrare un aumento dei titoli batterici

34

nell'espettorato durante le esacerbazioni acute. Studi sierologici condotti nello stesso periodo di

tempo sui titoli anticorpali sierici contro patogeni batterici come H. influenzae non tipizzabile in

1

pazienti con BPCO rispetto ai controlli sono giunti a conclusioni contraddittorie. Anche i risultati

degli studi antibiotici controllati con placebo nelle riacutizzazioni sono stati incoerenti,

36,37

dimostrando un beneficio modesto o nullo con la terapia antibiotica.

Un'interpretazione di queste osservazioni è stata che l'isolazione dei batteri dall'espettorato

durante le esacerbazioni rappresenta la colonizzazione cronica, un ruolo di "spettatore

3,4,38,39

innocente". Dovrebbero essere prese in considerazione spiegazioni alternative per le

1,40

osservazioni contraddittorie degli studi sierologici e della terapia antibiotica. Nell'ultimo

decennio, diversi ricercatori hanno riesaminato la questione se i batteri causino esacerbazioni

acute della BPCO utilizzando nuove modalità diagnostiche o tecniche di ricerca (Tabella 3).

Questi metodi forniscono una valutazione più rigorosa dell'eziologia delle riacutizzazioni.

Campionamento broncoscopico delle basse vie respiratorie nelle esacerbazioni della BPCO

Un approccio interessante per comprendere il ruolo dell'infezione batterica nelle

esacerbazioni della BPCO consiste nel determinare le concentrazioni batteriche nelle vie

aeree distali mediante coltura quantitativa delle secrezioni delle vie aeree distali ottenute

mediante spazzola protetta (PSB) o mediante lavaggio broncoalveolare (BAL). I campioni

ottenuti dalle vie aeree distali con queste tecniche sono non contaminato dalle secrezioni

delle prime vie respiratorie. Inoltre, concentrazioni batteriche superiori a determinate

trebbiamenti sulla coltura quantitativa di questi campioni sono correlate con l'infezione

41

tissutale nei pazienti con polmonite. Quattro studi che hanno utilizzato questa metodologia

nelle esacerbazioni acute della BPCO hanno costantemente mostrato significative

concentrazioni batteriche nelle vie aeree distali in circa il 50% dei pazienti che hanno

38,42-44

sperimentato un'esacerbazione (Tabella 4). Le specie batteriche isolate in questi studi

rispecchiano quelle isolate in modo comune da colture di espettorato.

Rosell e colleghi hanno recentemente eseguito un'analisi aggregata delle colture

broncoscopiche di PSB nei controlli, della BPCO stabile e delle esacerbazioni della BPCO

La

eseguite in diversi studi pubblicati tra il 1993 e il 2002. presenza di microrganismi

potenzialmente patogeni di almeno 100 unità formanti colonie/mL è stata del 4% nei

controlli sani, del 29% nella BPCO stabile e del 54% durante l'esacerbazione. Inoltre,

un'elevata carica microbica definita come almeno 10.000 unità formanti colonie/mL è stata

osservata nell'1% dei controlli sani, nell'8% dei pazienti stabili e nel 21% dei pazienti con

45

riacutizzazioni (Figura 2). Lo spettro dei patogeni isolati nella malattia stabile e nelle

riacutizzazioni era simile. In una popolazione più gravemente malata di pazienti sottoposti

a ventilazione meccanica per un'esacerbazione acuta, la distribuzione di specifici patogeni

batterici isolati dalle vie aeree distali è notevole per un'ampia percentuale di P. aeruginosa e di

44

altri bacilli gram-negativi (14 su 50; 28%). Due studi che utilizzano colture di espettorato

hanno anche dimostrato una crescente frequenza di isolamento di questi gruppi di patogeni

46,47

nelle emorragie di BPCO grave. Non è chiaro se ciò sia dovuto a fattori ambientali (come la

pressione selettiva degli antibiotici o l'esposizione alla flora ospedaliera dovuta a frequenti

esacerbazioni) o sia correlato a un maggior grado di compromissione immunitaria dell'ospite.

Inoltre, tra i pazienti sottoposti a ventilazione non invasiva per gravi riacutizzazioni, Ferrer e

colleghi hanno scoperto che la presenza di batteri gram-negativi non fermentanti

(prevalentemente P. aeruginosa) nell'espettorato era chiaramente associata al fallimento clinico

48

della ventilazione non invasiva.

In un recente studio interessante, Soler e colleghi hanno dimostrato una correlazione molto

stretta tra colture positive di PSB e purulenza dell'espettorato da parte della storia al

49

momento dell'esacerbazione. Quando era presente la purulenza dell'espettorato, il 77% delle

colture broncoscopiche ha prodotto una crescita batterica significativa, mentre in assenza di

purulenza dell'espettorato, la percentuale di colture PSB positive è scesa al 6%. Tale

correlazione clinica della presenza di batteri nelle colture broncoscopiche all'esacerbazione

implica che tale isolamento rappresenti una vera infezione.

Il tasso costante di isolamento dei batteri patogeni negli studi broncoscopici alla

riacutizzazione, l'aumento del tasso di isolamento dei batteri patogeni durante le

riacutizzazioni rispetto a periodi clinicamente stabili e la correlazione clinica delle colture

broncoscopiche positive con la purulenza dell'espettorato supportano il ruolo patogeno dei

batteri in una proporzione delle esacerbazioni della BPCO.

Patogenesi batterica dell'esacerbazione: nuovo modello Sono stati proposti

cambiamenti nella concentrazione batterica (o carico) nelle vie aeree per spiegare come i

50

batteri causano esacerbazione di fronte alla colonizzazione cronica. In uno studio

recente,sono stati confrontati i titoli dei patogeni batterici in coltura di espettorato da un gran

50

numero di campioni di espettorato ottenuti in uno studio prospettico di coorte osservazionale.

Non siamo stati in grado di trovare un aumento dei titoli di batteri all'esacerbazione rispetto a

uno stato stabile, specialmente nei ceppi che erano già presenti nell'espettorato prima

dell'inizio dell'esacerbazione. Questi dati suggeriscono che è improbabile che l'aumento della

carica batterica delle vie aeree rappresenti da solo il meccanismo primario di esacerbazione

batterica nella BPCO.

I progressi nella nostra comprensione della patogenesi batterica hanno reso chiaro che studi

precedenti sull'infezione batterica nelle esacerbazioni avevano utilizzato metodi che sarebbero

51,52

stati considerati inadeguati secondo gli standard attuali. Recenti osservazioni con nuove

tecniche molecolari e immunologiche sulla patogenesi batterica delle riacutizzazioni

costituiscono la base di un nuovo modello di patogenesi batterica da esacerbazione (Figura 3).

Piuttosto che un aumento della carica batterica delle vie aeree, il principale fattore scatenante

per le esacerbazioni è l'acquisizione di nuovi ceppi dall'ambiente di H. influenzae, M. catarrhalis e

S. pneumoniae. Queste tre specie di batteri, che sono le cause predominanti della maggior parte

delle infezioni delle vie respiratorie superiori e inferiori, sono esclusivamente patogeni umani la

cui nicchia naturale è la colonizzazione del tratto respiratorio superiore. Vengono facilmente

scambiati tra gli esseri umani attraverso l'aerosolizzazione e il trasferimento di fomiti. Tuttavia,

quando acquisiti da pazienti con anomalie nella difesa dell'ospite nel tratto respiratorio, come la

BPCO, questi batteri causano infezioni della mucosa e, occasionalmente, sistemiche. Di seguito

sono presentate le prove a sostegno dei singoli componenti di questo modello patogenetico.

Acquisizione di nuovi ceppi di batteri ed esacerbazione La variazione della struttura

antigenica tra i ceppi di una specie batterica è ora considerata un meccanismo importante per

l'elusione della risposta immunitaria umana e la causalità di

51,52

infezione batterica. Pertanto, la semplice coltura e l'enumerazione del conteggio delle colonie

di agenti patogeni provenienti dai fluidi corporei sono inadeguati per comprendere questo

processo infettivo, come è stato fatto in diverse vecchie indagini di coorte longitudinali condotte

35,53

per chiarire il ruolo dei batteri nelle esacerbazioni della BPCO. Un recente studio

longitudinale di coorte sulla BPCO ha affrontato i limiti degli studi precedenti e ha chiarito

54

meglio le dinamiche dell'infezione batterica in questa malattia. In questo studio, i ceppi di

potenziali patogeni respiratori isolati dall'espettorato sono stati caratterizzati mediante tecniche

molecolari, per identificare quando nuovi ceppi sono stati acquisiti da un paziente e quando tali

ceppi sono stati eliminati dal tratto respiratorio. Utilizzando questo approccio, l'acquisizione di

nuovi ceppi di alcune specie batteriche è risultata chiaramente associata a un rischio di

54

esacerbazione più che doppio (Figura 4, Tabella 5). Il periodo di aumento del rischio sembra

essere fino a 4-8 settimane dopo l'acquisizione di un nuovo ceppo. Per quanto riguarda il

patogeno, è stato osservato un aumento del rischio di esacerbazioni con l'acquisizione di nuovi

ceppi per H. influenzae, M. catarrhalis e S. pneumoniae, ma non per P. aeruginosa. In questo studio non

è stata eseguita la caratterizzazione dei ceppi per H. parainfluenzae, S. aureus ed

Enterobacteriaceae.

Virulenza del patogeno come determinante dell'esacerbazione Come nella maggior

parte delle malattie infettive, una complessa interazione ospite-patogeno probabilmente

determina l'esito di ogni nuovo batterio- acquisizione di deformazioni in BPCO. Pertanto, non

sorprende che non tutti i nuovi ceppi che acquisiscono agenti patogeni batterici sono

associati all'esacerbazione. Concettualmente, l'equilibrio tra la difesa dell'ospite e la

virulenza del patogeno determina il livello di infiammazione delle vie aeree indotta dal

patogeno, che, a sua volta, determina il livello dei sintomi nel paziente (vedi Figura 3). Per

aumentare la complessità, la percezione del paziente e l'interpretazione dei sintomi da parte

del medico sono ulteriori determinanti dell'esacerbazione.

Sebbene H. influenzae, M. catarrhalis e S. pneumoniae

sono patogeni respiratori ben noti, i loro determinanti di virulenza nell'infezione della mucosa

delle vie aeree non sono ben descritti. I fattori di virulenza dei pa