Introduzione farmacoterapia

SISTEMA PARASIMPATICO COLINERGICO

I Recettori colinergici possono essere di 2 tipi:

- MUSCARINICI si trovano nel cuore (nodi), in numerose ghiandole e nella muscolatura

liscia dei visceri.

Le fibre colinergiche innervano principalmente il cuore, mentre le fibre adrenergiche

innervano sia i nodi che il tessuto del miocardio.

- NICOTINICI si trovano nelle placche neuromuscolari, nei gangli e nel sistema nervoso

centrale.

Fondamentale per la respirazione.

I recettori di tipo MUSCARINICO sono recettori metabotropici, associati quindi ad una proteina

G. Nello specifico, i recettori M1, M3 e M5 sono accoppiati ad una proteina Gq/11 (proteina G

di tipo eccitatorio) che promuove l’attivazione della fosfolipasi C (PLC), con conseguente

aumento della concentrazione del calcio intracellulare. I recettori M2 e M4, invece, sono

accoppiati ad una proteina Gi (proteina G inibitrice), la cui attivazione favorisce l’inibizione

dell'adenilato-ciclasi e la formazione di cAMP, bloccando il passaggio di calcio all’interno della

cellula.

- M1, localizzati soprattutto nel sistema nervoso centrale, e nelle cellule gastriche

- M2, presenti a livello della muscolatura degli atri e del tessuto di conduzione del cuore

- M3, localizzati a livello di tutte le ghiandole esocrine (sudoripare, lacrimali, salivari) e

neimuscoli lisci

- M4, presenti nei polmoni, nell'utero e nel sistema nervoso centrale

- M5, presenti soprattutto a livello oculare e nel sistema nervoso centrale

I recettori nicotinici sono costituiti da cinque subunità, disposte simmetricamente in modo da

formare un canale attraverso il quale avviene il flusso ionico (Na+, Ca++, K+). Ciascuna delle

subunità è formata da quattro domini transmembrana, con le estremità N-terminale e

Cterminale entrambe dal lato extracellulare. Per la loro struttura, quindi, i recettori nicotinici

appartengono alla prima famiglia dei recettori ionotropi pentamerici. Appartengono alla stessa

famiglia i recettori GABA-A, i recettori della glicina e i recettori 5HT-3. Sono classificati in due

sottotipi, in base al principale sito d'espressione: recettori nicotinici di tipo neuronale NN e di

tipo muscolare NM.

FARMACI DEL SISTEMA COLINERGICO

1. agonisti diretti dei recettori muscarinici

2. agonisti indiretti (inibitori dell’enzima AChEsterasi (enzima che degrada l’acetilcolina))

reversibili

o irreversibili

o

3. antagonisti dei recettori muscarinici (si legano al recettore bloccandolo)

ad azione periferica

o ad azione centrale

o

4. antagonisti dei recettori nicotinici (si legano al recettore bloccandolo)

bloccanti neuromuscolari (1. competitivi 2. depolarizzanti)

o bloccanti gangliari

o

1. AGONISTI RECETTORIALI MUSCARINICI (diretti)

ACETILCOLINA

Sistema cardiovascolare:

- Vasodilatazione

- Riduzione frequenza cardiaca (cronotropo negativo)

- Riduzione velocità di conduzione nodo SA e AV (nervo vago) (dromotropo negativo)

- Riduzione forza di contrazione (inotropo negativo)

Ha effetto sui nodi cardiaci, quindi ha effetto bradicardizzante.

Riflesso vagale: grosso spavento che dà una scarica di adrenalina/noradrenalina che

mandano alle stelle i parametri cardiaci, stimolando il cuore. Per controbilanciare si

attiva il nervo vago che rilascia acetilcolina paralizzando l’attività cardiaca. Il coniglio

muore di paura.

Tratto GI e urinario:

- Aumento contrazione e secrezione gastrica e intestinale, aumento motilità intestinale

- Contrazione muscolo detrusore della vescica (aumento pressione di svuotamento)

Effetti vari:

- Aumento secrezione ghiandole (lacrimali, tracheobronchiali, salivari, digestive,

sudoripare)

- Broncocostrizione

- Miosi, contrazione del muscolo ciliare, pupilla piccola

Glaucoma: aumento sproporzionato del liquido all’interno dell’occhio che porta a cecità.

2. AGONISTI INDIRETTI (INIBITORI DELL’ENZIMA ACHESTERASI)

ACETILCOLINESTERASI

La porzione catalitica dell’enzima contiene i residui Ser203, His447 e Glu334. Il sito anionico

contiene il residuo glutammico che attrae la carica positiva dell’acetilcolina. Nel sito

esterasico l’attacco del gruppo ossidrilico della serina al gruppo acetilico forma un intermedio

tetraedrico stabilizzato dai legami idrogeno tra l’ossigeno carbonilico e gli NH ammidici della

istidina. Quando l’intermedio si dissocia l’enzima rimane acetilato e la colina rilasciata. La

rapida deacilazione idrolitica rigenera infine l’enzima attivo.

Gli inibitori delle colinesterasi hanno la capacità di legarsi in modo più o meno stabile alla

tasca catalitica dell’enzima e ciò determinano un aumento della concentrazione e dell’emivita

dell’acetilcolina nello spazio sinaptico. Effetti misti muscarinici e nicotinici (pericolosi perché

toccano la capacità respiratoria della persona).

Troviamo inibitori REVERSIBILI che sono esteri dell’acido carbammico (non vengono usati in

terapia ma vengono usati come insetticidi) e inibitori IRREVERSIBILI che sono esteri dell’acido

fosforico (usati come gas nervini, anti pidocchi, scabbia).

ANTICOLINESTERASICI REVERSIBILI

- A STRUTTURA CARBAMMICA: FISOSTIGMINA, NEOSTIGMINA, PIRIDOSTIGMINA

- ALCOLI QUATERNARI: EDROFONIO, DONEPEZIL, TACRINA

TOSSICITÀ

- Stimolazione muscarinica: aumento secrezioni (lacrime, saliva), broncocostrizione,

miosi, crampi g.i., diarrea, bradicardia

- Paralisi gangliare e placche (stimolazione adrenergica): tachicardia, ipertensione,

tremore, paralisi flaccida

- SNC dato dal piccolo passaggio attraverso la barriera ematoencefalica: irrequietezza,

atassia, confusione mentale, convulsioni, coma

Questi sono danni acuti, ma studi dimostrano che una intossicazione da inibitori

dell’AChEsterasi porta nel tempo ad una degenerazione neuronale, per cui si hanno danni

persistenti, soprattutto motorio.

Danni persistenti

TRATTAMENTO DELL’INTOSSICAZIONE DA ORGANOFOSFATI

Si basa su elevate dosi di ATROPINA e OSSIME. Le ossime come PRALIDOSSIMA E OBIDOSSIMA

sono composti altamente nucleofile in grado di staccare il gruppo fosfato dalla serina.

Tuttavia, dopo alcune ore l’enzima fosforilato “invecchia” andando incontro a cambiamenti

che consentono l’interazione del fosforo anche con altri aminoacidi del sito enzimatico e

impediscono la riattivazione dell’enzima stesso. Pertanto, la somministrazione di ossime è

efficace solo se tempestiva.

3. ANTAGONISTI MUSCARINICI

In questa classe troviamo: ATROPINA, IOSCINA, SCOPOLAMINA (contro il mal d’auto) (ha effetti

allucinogeni perché riesce ad attraversare la barriera ematoencefalica), IPRATROPIO,

TROPICAMIDE, PIRENZEPINA, TRIESIFENIDILE, BENZTROPINA. Le ultime due sono utilizzate

contro la malattia del Parkinson

Gli antagonisti dei recettori muscarinici possono essere classificati in relazione alla lipofilicità

e alla conseguente capacità di attraversare la barriera ematoencefalica. Comprendono quindi

molecole destinate al controllo della funzione periferica e farmaci in grado di modulare

l’attività colinergica nel SNC.

I farmaci anticolinergici muscarinici vengono utilizzati nel trattamento di diverse malattie, tra

cui:

- incontinenza urinaria

- vescica iperattiva (OAB, overactive bladder)

- broncopneumopatia cronico ostruttiva (BPCO)

- disturbi gastrointestinali

- dilatazione delle pupille (midriasi)

- asma

- cinetosi

- morbo di Parkinson

I vari USI degli antagonisti muscarinici sono:

- uso gastrointestinale

Riduzione della motilità intestinale e della secrezione gastrica nella sindrome dell’intestino

irritabile (tipica dell’AIDS) e nella malattia diverticolare (estroflessione terminante a fondo

cieco, di origine congenita o acquisita, che di norma dà luogo a ristagno di materiali organici e

quindi a processi infiammatori; si verifica per lo più in vari tratti del tubo digerente (esofago e

intestino) e nella vescica urinaria.)

Gli anti muscarinici che vengono usati per gli spasmi della muscolatura gastrointestinale

includono le amine terziarie atropina solfato e dicicloverina cloridrato e i composti di ammonio

quaternario propantelina bromuro e scopolamina butilbromuro (molto usata). I composti di

ammonio quaternario sono meno liposolubili dell’atropina e pertanto hanno minore probabilità

di attraversare la barriera ematoencefalica e quindi meno effetti collaterali. Essi sono anche

meno assorbiti.

La dicicloverina cloridrato ha un’attività antimuscarinica molto meno marcata dell’atropina e

sembra avere attività diretta sulla muscolatura liscia.

La scopolamina butilbromuro è proposta come antispastico intestinale; per via iniettiva è utile

in endoscopia e in radiologia.

- uso in neuropsichiatria

I farmaci antimuscarinici in grado di interagire con i recettori M1 del SNC sono utilizzati per

contrastare l’eccessiva attività colinergica che si realizza per la perdita del controllo

dopaminergico inibitorio nel morbo di Parkinson e nel parkinsonismo. Il triesifenidile, la

benzatropina e la prociclidina sono utilizzati per il trattamento delle forme di parkinson

postencefalitico, arteriosclerotico ed essenziale. Sono anche utili nel trattamento dei sintomi

extrapiramidali conseguenti ad antipsicotici e limitano le discinesie, le contrazioni spastiche e

la scialorrea ma non migliorano la rigidità. Il triesifenidile sembra anche migliorare la

depressione psicotica e l’inerzia mentale frequentemente associati al Parkinson. Sono infine

utilizzati nel trattamento del tremore essenziale.

- uso in anestesia

I farmaci antimuscarinici sono utilizzati nella pre-anestesia per contrastare l’aumento delle

secrezioni bronchiali e salivari causato dall’intubazione, da procedure chirurgiche delle vie

aeree superiori e da alcuni anestetici inalatori. Sono utilizzati per prevenire bradicardia e

ipotensione che possono verificarsi con l’utilizzo di farmaci come alotano, propofol e

suxametonio.

4. ANTAGONISTI NICOTINICI GANGLIARI

Troviamo: TETRAETILAMMONIO, ESAMETONIO, TRIMETAFANO, MECAMILAMINA

Bloccano l’azione dell’acetilcolina sui recettori nicotinici gangliari del SNA simpatico e

parasimpatico; quindi, hanno diversi effetti in base al sistema che colpiscono.

In alcuni distretti, quelli in giallo, si ha prevalentemente il blocco del ganglio simpatico.

Bloccando il simpatico si ha effetto para e quando si ha il blocco dell’orto si ha l’effetto del

simpatico. In pratica nella seconda colonna è indicato il sistema prevalente, mentre

nell’ultima l’effetto dei farmaci bloccando il sistema della seconda colonna.

USI TERAPEUTICI

Per la scarsa selettività e i numerosi effetti collaterali l’uso clinico dei bloccanti gangliari è

limitato a:

- Induzione di ipotensione controllata (