Indici di stress ossidativo nella malattia di Parkinson

Inoltre, queste neurotossine inducono un processo infiammatorio, che si

traduce in proliferazione di microglia reattive, simile a quanto osservato nella

PD (40).

Le microglia reattive nel SNpc della PD sono positive per HLA-DR (41,42). Si

ritiene che le microglia reattive siano responsabili dell'induzione del danno

infiammatorio derivante dalla loro capacità di generare notevoli quantità di

ROS (43). Un processo infiammatorio simile si osserva anche nel cervello con

PD dove si osservano aumenti di diverse volte delle citochine citotossiche

infiammatorie (IL-1β, IL-2, IL-6 e TNF-α) (43-47). Il 6-OHDA condivide molti degli

eventi biochimici che si verificano nella neurotossicità da MPTP e nel PD

idiopatico (Tabella 1). Questi includono la sua capacità di generare ROS e

depludere il GSH (24), rilasciare ferro dalla ferritina in vitro e nel SNpc di ratti,

topi e scimmie (48-51) e, a differenza dell'MPTP, depludere l'adenosina

trifosfato mitocondriale (ATP) (25,38,39).

Diversi studi hanno dimostrato un aumento selettivo e progressivo del ferro (1-

6) con una concomitante perdita del contenuto di GSH nel SNpc parkinsoniano

con l'avanzare della malattia (5,6). Infatti, esiste un legame tra il "sovraccarico

di ferro" cellulare e la deplezione di GSH in altre malattie (ad esempio, tossicità

polmonare da paraquat, nefrotossicità, malattia epatica colestatica, morbo di

Alzheimer, cardiopatie ischemiche e malattie cerebrali) in cui è segnalata la

presenza di OS (52). Il GSH tissutale, un cofattore della glutatione perossidasi,

è essenziale e responsabile della rimozione del perossido di idrogeno. Negli

organi sistemici, l'eccesso di perossido di idrogeno viene rimosso dalla calasi

mitocondriale, dalla perossidasi e dalla glutatione perossidasi. Nel cervello,

d'altra parte, l'unico enzima principale responsabile della rimozione e dello

smaltimento del perossido di idrogeno è la glutatione perossidasi. In presenza

di ferro nei tessuti liberi o di complesso di ferro a basso peso molecolare (ad

esempio, complesso ATP-ferro o citrato di ferro) e in assenza di GSH, il radicale

ossidrile altamente reattivo può essere formato dalla classica reazione di

Fenton dall'accumulo di idrogeno perox-ide, portando alla perossidazione

lipidica (12). Pertanto, se il perossido di idrogeno è sovraprodotto e non

adeguatamente eliminato nel PD, può risultare OS. Infatti, i nostri studi

approfonditi, supportati da quelli di altri laboratori sulla biochimica del SN nel

PD, sono compatibili con i cambiamenti neurochimici associati all'OS (1-11), in

particolare nella pars compacta.

Un esame più attento della patologia chimica del SNpc parkinsoniano rivela la

somiglianza con gli eventi neurotossici osservati nei modelli di 6-OHDA, MPTP e

ferro del PD. Questi includono un aumento esagerato del ferro nella microglia e

nei neuroni dopaminergici di SNpc (11), che porta all'aumento riportato del

turnover della dopamina, della generazione di radicali ossidrilici, della

perossidazione lipidica, della deplezione della dopamina, dell'inibizione del

complesso mitocondriale I e della perdita di neuroni dopaminergici

nigrostriatale associata a una significativa disfunzione motoria.

La cella genera ROS in modo continuo. Tali specie sono normalmente prodotte

come meccanismo di difesa dalla cellula e alla fine vengono recuperate. In

circostanze normali, esiste uno stretto equilibrio tra la loro produzione e la loro

smaltimento. Tuttavia, in alcune malattie si ritiene che questo equilibrio si

sposti a favore dell'accumulo di ROS, portando a uno stato di OS, in cui i

radicali attaccano il doppio strato lipidico della membrana cellulare, con

conseguente perossidazione lipidica. Inoltre, si verificano ossidazione delle

proteine in sottoprodotti carbonilati, ossidazione del DNA e deplezione del GSH

cellulare. Nel cervello, il perossido di idrogeno viene smaltito dalla glutatione