Fisiologia - Seconda parte

APPARATO MUSCOLARE

Il tessuto muscolare si trova in tre distretti del nostro organismo:

- Tessuto muscolare scheletrico, legato (tramite i tendini) allo scheletro;

- Tessuto muscolare cardiaco (o muscolo cardiaco), che costituisce il cuore;

- Tessuto muscolare liscio, collocato a livello della parete degli organi cavi, quindi stomaco,

intestino, tubuli renali, sistema circolatorio (arterie, vene).

I diversi tessuti muscolari presentano elementi comuni ed elementi di diversità. La caratteristica

che accomuna tutti i tessuti muscolari è il fine comune di generare una forza, l’utilizzo che ne viene

fatto dipende dal tipo di tessuto: il muscolo scheletrico la usa per muovere le ossa (consentendoci

di muoverci), il muscolo cardiaco la usa per pompare il sangue nei vasi sanguigni e mantenerlo in

movimento (altrimenti ristagnerebbe) e il muscolo liscio la usa per garantire il flusso di sostanza

all’interno dell’organo caso (di sangue nei vasi sanguigni, di materiale alimentare nello stomaco e

nell’intestino per la digestione). Un altro elemento di diversità, apprezzabile anche dalle micrografie

elettroniche, è costituito dalla presenza di striature nel muscolo scheletrico e in quello cardiaco,

assenti invece nel muscolo liscio; tali striature sottendono ad una organizzazione molecolare

diversa e quindi a un diverso meccanismo di produzione della suddetta forza.

Il muscolo scheletrico

Il muscolo scheletrico è costituito macroscopicamente da un certo numero di fascicoli muscolari

(il cui numero varia in base alla grandezza del muscolo stesso), ciascuno dei quali è costituito da

un certo numero di fibre scheletriche ovvero cellule. La cellula del muscolo scheletrico è definita

fibra in quanto presenta una dimensione maggiore rispetto ad una cellula comune ed è inoltre

caratterizzata da più nuclei (si pensa infatti che derivi in origine embriologica dalla fusione di più

cellule singole). Queste cellule hanno anche la caratteristica fondamentale di presentare nel

citoplasma numerosi filamenti detti miofibrille, costituite a loro volta da proteine organizzate in una

ripetizione ordinata di unità fondamentali dette sarcomeri. Il

sarcomero è costituito da due proteine contrattili che sono la

miosina, detta filamento spesso perché, essendo molto

densa, quando viene colpita dal fascio luminoso del

microscopio appare particolarmente scura, e l’actina, che

invece è definita filamento sottile, e da due proteine non

contrattili, cioè le proteine delle linee Z, che delimitano il

singolo sarcomero (quindi un sarcomero è l’unità che va da

una linea Z all’altra) e la titina, che serve a collegare

l’estremità dei filamenti spessi alle proteine delle linee Z

(mentre l’actina si lega alle proteine delle linee Z

direttamente). La disposizione di queste proteine non è

affatto casuale: i filamenti spessi sono al centro del

sarcomero, a formare le bande scure, mentre i filamenti

sottili si trovano a livello laterale insieme alla titina per legare le proteine delle linee Z, a formare le

bande chiare. È evidente che c’è quindi un ordine chiaro, al

punto che, osservando una sezione trasversale del sarcomero,

un filamento spesso è circondato da 6 filamenti sottili a formare

un esagono; questa organizzazione è correlata con la quantità di

forza che un muscolo può sviluppare. Va detto che le varie

bande del sarcomero hanno un nome: la banda centrale del

sarcomero è detta banda A (dove si trovano i filamenti spessi), al

suo interno si individua la linea M (mediana) centrale ai cui lati si

individuano due zone leggermente più chiare (dovute alla

presenza di filamenti sottili) dette bande H, le bande più chiare

che invece si trovano ai lati della banda A e che si estendono

fino alle linee Z sono invece dette bande I (e sono quelle

costituite da titina e parte dei filamenti sottili).

Andando nello specifico della struttura dei filamenti, il

filamento sottile è costituito dall’actina, una proteina

monomerica globulare; diverse molecole di actina

polimerizzano a formare un filamento detto di actina

filamentosa con l’aspetto di una collana di perle. Due

filamenti actinici polimerizzano poi a formare una

struttura ad elica che è il filamento sottile. Al di sotto del

filamento sottile figurano proteine non contrattili quali:

nebulina, proteina filamentosa che segue

l’elicizzazione del filamento sottile e che emerge dalle

proteine della linea Z e

vincola l’actina alle linee

Z, tropomiosina,

proteina filamentosa

strutturale che in

condizione di riposo va a coprire i siti di legame (detti anche siti di

fissazione) per la miosina sull’actina, impedendone, quindi, il

legame e troponina che è invece una proteina globulare che ha la

funzione di legare lo ione calcio; in particolare la troponina è una

proteina trimerica, formata da tre subunità (pertanto ha una struttura

quaternaria), indicate come subunità T che lega la tropomiosina,

subunità C che ha il sito di legame per il calcio, e la subunità I che

ha l’effetto di inibire una reazione del processo della contrazione. La

conformazione del filamento sottile in una condizione

rilassata è quella in cui la tropomiosina copre i siti di

legame dell’actina per la miosina e il complesso della

troponina è in una configurazione tale da non legare il

calcio. I filamenti spessi sono quelli che determinano la

banda A del sarcomero, sono costituiti da un numero

variabile, tra 300 e 350, di molecole di miosina, una

proteina contrattile. La molecola di miosina in realtà è

una proteina dimerizzata, costituita da due subunità

uguali (ciascuna delle quali è formata da una porzione

filamentosa, detta coda insolubile, e una testa globulare),

unite a formare la molecola unica di miosina, in cui le due

unità si avvolgono tra loro ad elica (quindi abbiamo una

coda unica data dall’avvolgimento delle singole code e due teste). Va specificato che la porzione

amminoacidica che collega le due teste alla coda è dotata di una certa mobilità, infatti, si definisce

zona mobile o zona a cerniera della miosina. A questa zona sono associate proteine accessorie,

riguardo le quali sono ancora in corso diversi studi ma si suppone partecipino al processo della

contrazione. A livello delle teste miosiniche sono presenti due siti funzionalmente molto importanti:

il sito di legame per l’actina, complementare al sito di legame sull’actina per la miosina, e il sito

ATPasico, una sorta di tasca amminoacidica in cui si va a legare una molecola di ATP (una per

testa quindi due molecole di ATP per molecola di miosina) che viene idrolizzata in ADP e fosfato ad

opera di sequenze amminoacidiche a funzione enzimatica (per questo si dice ATPasi) e la rottura

di questo legame libera energia. Con la polimerizzazione le singole molecole di miosina si legano

nella disposizione coda-coda, cioè si dispongono in modo tale che la coda di una miosina

interagisca con la coda della miosina adiacente; in questo modo nel filamento spesso osserveremo

la sporgenza delle teste dalle porzioni filamentose e sono disposte in modo sfalsato, in particolare

tra le teste di una miosina e le teste dell’altra si crea un angolo di 30°, ne consegue che lungo il

filamento spesso si crea un andamento elicoidale delle teste globulari. La disposizione dei filamenti

spessi e quelli sottili determina la configurazione del sarcomero: la zona centrale del filamento

spesso, detta zona nuda, in quanto non figurano teste

miosiniche, è la banda H. La linea M che si osserva è il

punto di contatto coda-coda. Il filamento spesso alle due

estremità si lega alla titina che, come proteina elastica, si

lega alle molecole proteiche delle linee Z, cui risulta quindi

vincolata. Inoltre, ricordiamo che ciascun filamento spesso

è circondato da sei filamenti sottili. Questo estremo ordine

è alla base del processo della contrazione, durante il quale

si va a realizzare un legame tra i siti di legame delle

molecole di actina e le teste miosiniche e questo legame è

detto ponte trasversale (apprezzabile anche tramite

micrografia elettronica).

Il muscolo scheletrico ha la funzione di generare forza in

senso strettamente fisico, la quale serve a sorreggere il

peso delle ossa (rispetto alla forza di gravità) e a farci

compiere i movimenti perché, nel compiere un qualsiasi

movimento, il nostro organismo, deve sollevare il peso

delle ossa, quindi, deve compiere un lavoro e l’energia per

farlo è fornita proprio dalla muscolatura scheletrica. Per

generare questa energia il muscolo deve però contrarsi

ovvero deve trasformare l’ATP, l’energia chimica, in energia

cinetica; la contrazione deriva da reazioni biochimiche che

avvengono a livello di ciascun sarcomero grazie alla presenza di

actina e miosina, quindi, proprio per questo le proteine in

questione sono dette contrattili (perché consentono al muscolo di

generare forza). durante una contrazione macroscopicamente si

verifica un accorciamento del muscolo, dal punto di vista

microscopico si ha l’accorciamento del sarcomero (riduzione dello

spazio tra le due linee Z). Inoltre, in un sarcomero rilassato si

distinguono chiaramente la banda A, con la zona H, e le due

semibande I, mentre quando è contratto la zona H non è più

apprezzabile e le semibande i diminuiscono notevolmente la loro

dimensione (tutto questo è suffragato dalle prove micrografiche).

Per spiegare la contrazione dal punto di vista molecolare sono

state proposte diverse teorie, per esempio il cambiamento

conformazionale del filamento sottile, ma la teoria dimostrata

sperimentalmente e attualmente accettata dalla comunità scientifica è la teoria dello

scivolamento, secondo la quale durante la contrazione i filamenti sottili scivolano sui filamenti

spessi, che invece restano fissi, verso la linea M (e questo provoca la riduzione della banda I,

perché è minore la porzione formata solo da filamento sottile, e scompare la banda H, perché si ha

una maggiore interdigitazione dei filamenti spessi e

sottili all’interno della banda A). Il muscolo scheletrico

va in contrazione, quindi genera forza, quando noi

dobbiamo compiere un movimento quindi, noi

comandiamo ai nostri muscoli di contrarsi; questo

comando viene impartito alle fibrocellule muscolari

scheletriche tramite degli assoni neuronali denominati

α.

motoneuroni Il SNC è costituito da encefalo e

midollo spinale, la contrazione della muscolatura

α

scheletrica avviene grazie ai motoneuroni (stellati)

del midollo spinale (nel corno anteriore) i cui assoni

fuoriescono dalla colonna vertebrale attraverso la radice ventrale e decorrono nei nervi motori

(costituiti appunto dagli assoni) fino a raggiungere le fibrocellule muscolari scheletriche. Le varie

diramazioni del nervo sono i terminali assonici dei singoli motoneuroni che realizzano sinapsi

chimiche a contatto con le fibrocellule muscolari scheletriche coinvolgendo come elementi

presinaptici i terminali assonici dei motoneuroni (in cui si trovano le

vescicole contenenti neurotrasmettitori), come elementi postsinaptici

le fibrocellule muscolari scheletriche (nella cui membrana sono

presenti i recettori per il neurotrasmettitore) e ci sarà chiaramente un

vallo sinaptico dove sarà esocitato il neurotrasmettitore. La sinapsi è

anche detta giunzione neuromuscolare o placca motrice perché

mette in contatto due cellule di natura diversa, è quindi una sinapsi

cito-neurale (tra una cellula nervosa e una muscolare). Una

particolarità della placca motrice è che la membrana sarcoplasmatica della fibrocellula muscolare,

in prossimità delle sinapsi, presenta delle

invaginazioni dette tubuli T creando dei piccoli

canalicoli ripieni di liquido extracellulare. I tubuli T le

cui pareti sono costituite dalla membrana, una volta

che si approfondano nella cellula, vengono in

contatto, senza fondervi, col reticolo

sarcoplasmatico, costituito da una rete di canalicoli

che convergono in canali più grandi detti cisterne,

che altro non sono che uno store di calcio. La

giunzione neuromuscolare è quindi la struttura che

α

consente la comunicazione tra il motoneurone e la fibrocellula muscolare, consentendo la

trasmissione di un segnale che comanda alle cellule muscolari, in particolare alle miofibrille dei

sarcomeri, di contrarsi, quindi, viene determinato lo scivolamento dei filamenti sottili su quelli

spessi.

Lo stimolo alla contrazione è trasmesso dall’elemento presinaptico a quello postsinaptico nel

processo detto accoppiamento eccitazione-

contrazione; questa terminologia fa riferimento ai

meccanismi con cui avviene questa comunicazione

e anche alla temporalità del processo, nel senso

che si realizza prima l’eccitazione e poi la

α

contrazione. Il motoneurone trasporta

l’informazione sottoforma di potenziale d’azione, il

quale determina l’esocitosi del neurotrasmettitore

che si trova nelle vescicole del terminale

dell’elemento presinaptico, ovvero l’acetilcolina, che

viene riversata nel vallo sinaptico e, per diffusione,

raggiunge i recettori nel sarcolemma della

fibrocellula muscolare (in particolare il recettore

ionotropico nicotinico). In corrispondenza della

giunzione vi sono le invaginazioni il cui significato

fisiologico è di aumentare la superficie di

sarcolemma dove sono presenti i recettori nicotinici, attraverso i quali il sodio entra nel citoplasma

della fibrocellula e il potassio lo lascia ma, poiché l’ingresso di sodio è maggiore della fuoriuscita di

potassio, si genera un potenziale graduato postsinaptico di tipo eccitatorio che fa da stimolo per

determinare l’insorgenza di un potenziale d’azione nella fibrocellula. Il potenziale graduato si

conduce con decremento lungo la membrana della fibrocellula muscolare al di là della placca dove

non vi sono increspature ma vi sono canali voltaggio dipendenti al sodio e al potassio, la cui

stimolazione indurrà flussi ionici tali da determinare l’insorgenza di un potenziale d’azione, il quale

si conduce senza decremento lungo la membrana quindi anche a livello dei tubuli T, la cui parete è

effettivamente la membrana, dove si trovano dei recettori di membrana denominati recettori della

diidropiridina (DHPR) che sono recettori metabotropici

dipendenti dal voltaggio, i quali sono collegati mediante un

loop con recettori della rianodina (RyR) che è

ionotropico e si trova nella membrana del reticolo

sarcoplasmatico; quando i recettori DHPR sono attivati dal

potenziale d’azione cambiano la propria conformazione

inducendo l’attivazione del recettore RyR che è un canale

per il calcio, il che determina il flusso di ioni calcio secondo

gradiente dal reticolo al citoplasma. Il calcio libero

aumenta quindi la sua concentrazione nel citoplasma,

fenomeno che attiva il processo meccanico della

contrazione. Ecco quindi, come si verifica l’accoppiamento

eccitazione-contrazione: il processo elettrico di

eccitazione, ovvero la trasmissione dei potenziali d’azione,

è propedeutico alla liberazione di calcio che è il primo

evento della contrazione, ma la contrazione, intesa dal

punto di vista biochimico, è l’evento meccanico, quindi, i

due fenomeni (elettrico e meccanico) sono sempre

accoppiati e consequenziali (avviene sempre prima quello

elettrico e poi quello meccanico).

Come detto, l’aumento di calcio è il primo elemento fondamentale per la realizzazione della

contrazione, senza questo processo iniziale non si

verificherebbe la contrazione. Il calcio si lega alla subunità C

della troponina (ad ogni subunità C della troponina si legano 4

2+

ioni Ca ), attivando così la subunità T, la quale lega la

tropomiosina che, spostandosi per questo motivo dal sito di

legame della miosina sull’actina, consente ora la formazione dei

ponti crociati e quindi avviare il meccanismo di scivolamento. A seguito della fissazione delle teste

miosiniche ai siti di legame actinici (formazione dei ponti trasversali) viene determinata l’idrolisi

dell’ATP nel sito ATPasico della miosina con liberazione di molecole di fosfato (l’ADP rimane legato

nel sito). Nello step successivo si assiste al colpo di forza, ovvero il movimento delle teste

miosiniche, grazie alla zona a cerniera, che si piegano verso la linea M di 45°. Questo comporta

che il filamento sottile, legato per via del ponte crociato, viene spostato e scivola, per una

angolazione di 45°, verso il centro del sarcomero. Successivamente l’ADP perde affinità per il sito

ATPasico e quindi se ne distacca; si parla di stato di rigor, in cui il ponte crociato sussiste ma il sito

ATPasico è vuoto, il che induce una riduzione di affinità della miosina per l’actina quindi

l’allontanamento dell’ADP provoca il distacco della miosina dall’actina. Successivamente una

molecola di ATP andrà a legarsi nel sito ATPasico delle teste miosiniche; il risultato di queste

reazioni (step 3 e 4) è che il filamento sottile è stato mosso di un piccolo tratto verso il centro del

sarcomero e che le teste miosiniche che hanno operato tale scivolamento sono di nuovo libere,

pronte per un nuovo ciclo (verranno quindi legate altre molecole di actine). Questo processo vale

per tutte le teste miosiniche presenti nel filamento spesso e tutti i 6 filamenti intorno ad ogni

filamento spesso vengono fatti scivolare. Questo ciclo si ripete poi in maniera continuativa finché i

siti di legame dell’actina sono scoperti, quindi, finché la concentrazione di calcio resta alta nel

citoplasma delle fibrocellule muscolari scheletriche; questa condizione sussiste per tutta la durata

di scarica di potenziali d’azione attraverso l’elemen