Fisiologia - Prima parte

Fisiologia

La fisiologia è la disciplina che studia il funzionamento degli organismi

viventi, cercando di comprenderne i meccanismi tramite i quali garantisce il

mantenimento della stabilità dell’ambiente interno. Chiaramente questo

concetto, per organismi complessi come il corpo umano, si applica a partire

dalla struttura più semplice, quale la cellula, a quelle più complesse, ovvero

sistemi e apparati, per poi essere definita per l’organismo nella sua totalità.

Il corpo umano è costituito da unità semplici, le cellule, che attraverso il

differenziamento cellulare

si specializzano nello

svolgimento di particolari

funzioni. Cellule

differenziate che presentano proprietà simili

tendono ad aggregarsi formando i tessuti, i tessuti

interagiscono a formare organi e gli organi

lavorano in modo sinergico per formare apparati o

sistemi (ricorda: un sistema è convenzionalmente

formato da organi con lo stesso tipo di tessuto, in

un apparato, invece, gli organi, pur svolgendo

compiti simili, sono formati da tessuti diversi).

Alla base della fisiologia c’è l’omeostasi, termine greco dato da homoios (simile) + stasis (fissità,

invariabilità) che sta ad indicare il mantenimento di una condizione fisiologica costante nonostante

si verifichino variazioni dell’ambiente esterno. Il termine costante non va inteso nel suo significato

prettamente matematico bensì va inteso come un range limitato di valori all’interno del quale la

condizione fisiologica può subire fluttuazioni, ad esempio la glicemia deve essere tra 80 e 100; nel

momento in cui si instaurano valori esterni a tale range e non si realizzano meccanismi fisiologici

per ristabilire i corretti valori si va incontro ad una condizione

patologica. Possiamo quindi dire che l’omeostasi è uno stato

stazionario dinamico, e anch’essa può essere riferita alla

cellula, al tessuto, all’organo, all’apparato/sistema o

all’organismo nel suo insieme; questi diversi livelli di omeostasi

non sono isolati bensì sono strettamente correlati tra loro

mediante il liquido interstiziale. Infatti, per le cellule il liquido

interstiziale è esterno, mentre è l’interno per un tessuto, il

quale è a contatto con l’ambiente esterno, quindi i tre ambienti

(cellula, liquido ed esterno) sono collegati; si parla perciò di

omeostasi su due livelli, quella tra citoplasma e liquido

interstiziale e quella tra liquido interstiziale e ambiente esterno.

Negli organismi più evoluti, i parametri chimico-fisici del mezzo interno, che vengono

continuamente modificati dall’attività metabolica della cellula, vengono tenuti costanti dagli apparati

regolatori che presentano organi di scambio che provvedono a un continuo processo di

rinnovamento e depurazione facendo da intermediari tra il mezzo interno e l’ambiente esterno; si

tratta in particolare dei sistemi:

- gastrointestinale (o digerente), che ricava i nutrienti dai cibi introdotti dall’esterno con la

bocca;

- renale (o urinario) che comunica con l’esterno eliminando l’urina, che è il modo con cui il

nostro organismo elimina composti di scarto;

- polmonare (o respiratorio) che coopera con gli altri due perché permette lo scambio di gas

(inspiriamo ossigeno ed espiriamo anidride carbonica, permettendo tra l’altro il

metabolismo cellulare).

Negli organismi complessi, le cellule modificano continuamente il mezzo interno con la loro attività. Per

mantenere l’equilibrio, entrano in funzione degli apparati regolatori che, grazie agli organi di scambio, tengono

costanti le condizioni interne. Questi organi permettono il rinnovo delle sostanze utili e l’eliminazione degli scarti,

mettendo in comunicazione il mezzo interno con l’ambiente esterno.

Sullo stesso piano di questi tre sistemi c’è un altro sistema, quello cardiovascolare che, pur non

comunicando con l’esterno permette, tramite il sangue, di tenere

in comunicazione i suddetti apparati, oltre a distribuire nutrienti e

ossigeno e a prendere le sostanze di scarto. In un organismo

complesso questo non basta, infatti serve qualcosa che regoli

tutti questi meccanismi e che nel momento in cui ci verificano

variazioni esterne reagisca, un sistema di controllo, il quale è

dato dall’attività coordinata di sistema nervoso ed endocrino. La

regolazione avviene quindi in due modi: la via rapida del sistema

nervoso con la corrente elettrica di secondo livello, e la via più

lenta del sistema endocrino che usa una via chimica mediata

dagli ormoni. Abbiamo poi il sistema scheletrico e muscolare, che

oltre alle loro funzioni specifiche, mettono in collegamento la

camera di regolazione con gli apparati di regolazione osmotica.

L’omeostasi si fonda sul fatto che le cellule, gli organi e i sistemi e

quindi l’organismo possiedono dei meccanismi regolatori che

lavorano per mantenere relativamente costanti le condizioni del

mezzo interno nonostante le variazioni delle condizioni dell’ambiente esterno. L’organismo con

l’omeostasi deve rispondere ai cambiamenti senza variare le proprie funzionalità, se ciò non

avviene si hanno disfunzioni.

Da un punto di vista più fisico-matematico, l’omeostati può essere considerata come una reazione

chimica con doppia freccia, ovvero una reazione che risponde alla legge di azione di massa:

Se si verifica un disturbo dell’equilibrio (aggiunta dei reagenti) per compensare il disturbo aumenta

la costante di dissociazione (velocità con cui i substrati vengono consumati per formare il

prodotto).

Questo, per esempio, è alla base della regolazione del pH (deve essere intorno a 7.4), quando si

verificano variazioni importanti si attuano vari meccanismi biologici di tampone che si basano sulla

legge di azione di massa.

Le membrane cellulari

Ci sono strutture della cellula che da un punto di

vista fisiologico sono essenziali per la

realizzazione dei meccanismi di mantenimento

dell’omeostati, in primis la membrana plasmatica,

quella struttura della cellula che divide il

citoplasma (e tutto il suo contenuto)

dall’ambiente esterno. All’interno della cellula

abbiamo poi le membrane che delimitano i

singoli organelli che però non vengono

analizzate in modo approfondito dal punto di

vista fisiologico. Al contrario di quanto si è a

lungo tempo pensato, la membrana plasmatica è

una struttura attiva e non passiva; tra le sue

componenti, quelle principali sono sicuramente i lipidi e le proteine, le cui percentuali variano da

cellula a cellula: in alcune cellule sono presenti in simili percentuali, come nel caso dei globuli

rossi, in altre prevalgono i lipidi, come nelle cellule di Schwann (deputate alla sintesi della guaina

mielinica, quella membrana che avvolge gli assoni di specifici tipi di neuroni in modo da isolarli

dalla conduzione dell’impulso nervoso consentendo la propagazione saltatoria dello stimolo

nervoso), in altre invece prevale la componente proteica, come nel caso dei mitocondri (sulla cui

membrana si svolge la catena respiratoria che coinvolge proprio dei supercomplessi proteici).

La parte fondamentale della membrana è data da un doppio strato fosfolipidico in cui si vanno ad

inserire le proteine e altre componenti lipidiche e glucidiche. I fosfolipidi sono sostanze anfipatiche

in quanto presentano una componente apolare

(idrofoba) rappresentata dallo scheletro di

glicerolo e dalle due catene idrocarburiche

(sature o insature) con cui è esterificato al

carbonio 1 e 2, e da una parte polare

rappresentata dal gruppo fosfato che lega il

carbonio in posizione 3, il quale a sua volta lega

un gruppo aggiuntivo che determina il tipo di

fosfolipide, per esempio l’inositolo, formando

così il fosfatidilinositolo, o la colina, formando in

tal modo la fosfatidilcolina. Per praticità spesso i

fosfolipidi vengono rappresentati graficamente

con una testa che è la parte polare e due code

che sono la parte apolare. Poiché la membrana

si trova tra due ambienti acquosi, il citoplasma della cellula e il liquido extracellulare, i fosfolipidi

devono disporsi in modo da rispondere alle leggi chimico-fisiche per le quali simile cerca simile e la

configurazione assunta è quella termodinamicamente preferita (a minore energia); il risultato è la

formazione appunto del bilayer in cui le code apolari dei fosfolipidi disposti a formare i due strati

sono a contatto e formano il cosiddetto core idrofobico, mentre le teste polari si affacciano sui due

versanti a matrice acquosa (il citoplasma e il liquido interstiziale). Affinché in questo bilayer si

possano inserire le proteine e le altre componenti è necessario che esso abbia una certa fluidità,

questa dipende dal fatto che le code si trovano allo stato liquido-cristallino piuttosto che in quello

cristallino (e formano quindi legami deboli come le forze di Van der Waals) e ciò comporta che

siano dotate di una certa mobilità. La fluidità di membrana è condizionata dalla temperatura, ragion

per cui, tra le altre cose, la temperatura corporea deve

rientrare in un certo range. A questo stato liquido-

cristallino contribuisce la presenza di doppi legami negli

acidi grassi e la presenza di colesterolo di membrana

(non quello delle placche), un lipide con struttura

steroidea: 4 anelli condensati e una corta coda

idrocarburica con gruppo laterale; quando c’è una

struttura ciclica non è possibile la libera rotazione quindi il colesterolo per via della sua struttura

quando si inserisce nelle membrane contribuisce alla fluidità di membrana (il colesterolo può

essere considerato anch’esso anfipatico anche se la sua parte polare è data solo dall’OH al

carbonio C3). Il colesterolo si inserisce con tutta la porzione apolare nel core idrofobico nella

membrana e la piccola testa polare si affaccia tra le teste polari quindi i 4 anelli rigidi vanno a

stabilizzare la prima parte del core, mentre la

porzione data dalla catena idrocarburica libera si

affonda nella porzione più centrale rendendola più

fluida. Il fosfolipide quindi all’interno della

membrana ha diverse possibilità di movimento:

l’oscillazione delle code, la rotazione lungo l’asse

longitudinale del fosfolipide, la diffusione laterale

(si scambiano di posizione), il movimento meno

frequente è il flip-flop ovvero il passaggio di un

fosfolipide da un monostrato all’altro; chiaramente è molto raro perché, dovendo la testa polare

passare dal core apolare, è necessaria elevata energia alla sua realizzazione e avviene grazie

all’enzima lipasi (principalmente in membrane dove avviene la sintesi dei lipidi). Un altro

movimento, che coinvolge però più molecole, è la corrugazione con cui si vengono a creare delle

deformazioni della membrana che si possono creare in determinate condizioni anche fisiologiche. I

lipidi di membrana non sono uniformemente distribuiti ma alcuni di questi sono concentrati in dei

patch che vanno sotto il nome di rafts

lipidici (es. raft di colesterolo). Per

esempio, a livello dei neuroni è stato visto

che sul foglietto esterno (lo strato di

membrana rivolto verso l’ambiente

extracellulare) ci sono raft di gangliosidi,

tipici delle cellule neuronali. Il significato

fisiologico di questi raft risiede nel fatto che

alcune proteine possono funzionare solo

se circondate da un certo tipo di

fosfolipide, perché si creano dei legami con la proteina che ne garantiscono la funzionalità; le

proteine G di membrana (sul foglietto interno) per esempio non funzionano senza raft di

fosfatidiletanolammina. Nella membrana quindi si creano dei microdomini con specifici rafts e

proteine. Va detto inoltre che la concentrazione di certi fosfolipidi non è uguale sui due foglietti

della membrana, si parla infatti di dissimmetria di membrana, per esempio infatti nel foglietto

esterno in genere abbonda la fosfatidilcolina ma anche il fosfatidilinositolo (in quanto avendo una

componente glucidica fa da

“antenna” per la cellula)

mentre il foglietto interno

abbonda di fosfolipidi che

presentano gruppi che al pH

fisiologico sono negativi e si

rinviene una importante

quantità di

fosfatidiletanolammina (da

studi recenti è stato visto che in alcune patologie della memoria, come nell’Alzheimer, la

membrana neuronale presenta una maggior concentrazione di tale fosfolipide sul foglietto

esterno); la membrana plasmatica non è quindi simmetrica.

Per quanto riguarda le proteine di membrana, partiamo dalla definizione di proteina come

macromolecola complessa i cui monomeri sono gli amminoacidi legati tra loro mediante legame

ammidico (o peptidico) aventi tutti la stessa struttura di base

(carbonio centrale a cui si legano un gruppo amminico, uno

carbossilico, un idrogeno e una catena laterale) che si

differenziano in base alla catena laterale. La sequenza di

amminoacidi rappresenta la struttura primaria della proteina, la

formazione di legami idrogeno tra amminoacidi sulla catena

polipeptidica provoca il ripiegamento della stessa in quella che è

α-elica

la struttura secondaria della proteina, che in genere è un’

β-foglietto,

o un mentre le interazioni tra le catene laterali degli

amminoacidi determinano un ulteriore livello di ripiegamento

ovvero la struttura terziaria che è poi quella che rende la

proteina funzionale, in genere si distinguono proteine fibrose e

proteine globulari. Le proteine più complesse però sono formate

dall’associazione di più catene polipeptidiche e quindi

l’interazione tra le strutture terziarie di queste catene costituisce

la struttura quaternaria della proteina, ne è un esempio

l’emoglobina che è formata da quattro subunità.

Le proteine di membrana sono mobili ma hanno una mobilità minore rispetto ai lipidi,

principalmente laterale (scivolamento) e in quantità minore rotazionale. Le proteine di membrana

possono essere:

- Periferiche, se sono legate solo superficialmente alla membrana. sono solubili e si possono

isolare dalla membrana (principalmente costituite da amminoacidi idrofili);

- Integrali, se attraversano il core passando da un foglietto all’altro. Esse hanno una parte

idrofobica che è a contatto col core e una idrofila che comunica con l’ambiente acquoso

esterno e/o interno alla cellula. Le porzioni di proteina che vanno a contatto col core

α

idrofobico sono perlopiù in conformazione elica quindi molto probabilmente è la

conformazione preferenziale per allocarsi nel core idrofobico. La proteina forma legami con

i lipidi di membrana, sia a livello di code sia un po' con le teste.

Le proteine integrali possono svolgere diverse funzioni:

- Trasporto di membrana, organizzandosi in modo da costituire un poro o dei canali che

consentono il passaggio di composti che non possono attraversare il core perché polari

(attraggono acqua) come gli ioni;

- Recettoriale, recepiscono segnali perlopiù chimici, quindi, presentano una porzione in

grado di recepire il segnale chimico trasportato da ormoni e neurotrasmettitori prodotti dal

sistema endocrino e di portarlo o, meglio, trasdurlo all’interno della cellula (quando avviene

il legame proteina-ligando, la proteina cambia conformazione e porta il segnale all’interno

con formazione del secondo messaggero);

- Strutturale, cioè, conferiscono resistenza formando una rete che si dirama dalla membrana

al citoplasma garantendo la forma rotondeggiante della cellula e una certa resistenza

meccanica;

- Enzimatica, proteine che catalizzano le reazioni velocizzandole;

- Di collegamento, proteine adesive di membrana che consentono la realizzazione delle

giunzioni cellulari, strutture che mantengono a contatto cellule vicine senza però

provocarne la fusione, generando così gli epiteli. Dal punto di vista funzionale, esistono

diversi tipi di giunzione e ognuna permette di realizzare gradi diversi di adesione tra cellule,

dall’alto verso il basso nell’epitelio si individuano:

 Giunzioni occludenti (tight junction) che rendono il tessuto altamente impermeabile,

cioè non fanno passare alcuna sostanza;

 Giunzioni aderenti, anch’esse particolarmente strette;

 Desmosomi, sistemi diffusi soprattutto a livello epiteliale che hanno

un’importantissima funzione meccanica, in quanto consentono a gruppi di cellule di

funzionare come un’unica unità funzionale, senza però ostacolare il passaggio delle

sostanze negli spazi intracellulari.

 Giunzioni comunicanti (gap junction), che si realizzano mediante proteine

organizzate in canali detti connessoni, che possono cambiare la loro conformazione

in modo tale da consentire o impedire il passaggio di determinate sostanze, quindi, i

connessoni consentono la comunicazione tra le cellule dell’epitelio che tramite i

desmosomi potranno rispondere allo stimolo all’unisono.

 Emidesmosomi, che hanno una funzione di ancoraggio della cellula (al substrato o

alla lamina basale).

Nel complesso giunzionale troviamo anche delle proteine filamentose che percorrono proprio il

citoplasma delle cellule, che sono quelle che assicurano all’epitelio la sua forma e la sua

resistenza meccanica (occludina, cheratina ecc.). Gli epiteli sono divisi funzionalmente in due

regioni dalle giunzioni: la parte di cellule dell’epitelio rivolta verso l’esterno è detta porzione apicale,

quella rivolta verso l’interno dell’organismo (liquido interstiziale) è detta porzione basolaterale (o

siero-sale) e i sistemi di trasporto delle due zone sono chiaramente differenti. Ovviamente il tipo di

giunzione prevalente dipende dall’epitelio e dalla funzione che esso svolge, infatti tutti gli epiteli in

cui le giunzioni occludenti sono elevate sono tipici di quegli apparati che devono ass