Farmacoepidemiologia

[INTRODUZIONE III] PARTE III: ASPETTI LEGATI AL DISEGNO DELLO STUDIO

Di cosa abbiamo bisogno per uno studio di farmacoepidemiologia? Un quesito, un razionale, un’ipotesi di ricerca.

Questi studi hanno l’obiettivo di valutare l’associazione tra un outcome di interesse e un’esposizione.

Si stima l’associazione causale diretta tra un’esposizione e un outcome di interesse.

Questo specifico quesito di ricerca è lo stesso che viene svolto con i trial clinici.

Quando viene fatto un trial clinico, i ricercatori sanno per filo e per segno chi è il paziente, cosa prendono, il

follow-up, etc. All’interno dei trial quindi si calcolano e conoscono tutte le varabili che entrano in gioco nello

studio. È quindi il gold standard degli studi e c’è protezione da influenze esterne e da variabili che non si

conoscono.

Se in un trial clinico scopro che un farmaco riduce l’insorgenza della malattia o la blocca, noi siamo certi che il

farmaco ha quell’effetto; sappiamo a priori che nel trial clinico non rientrano altri fattori che influiscono

nell’associazione.

5.1 prevalent users bias and new-users design

Si valutano 4 bias.

Il primo proveniente dagli utilizzatori prevalenti (quale disegno si potrebbe utilizzare al fine di ridurre il più

possibile i bias da utilizzatori prevalenti + introduzione new user design).

Supponiamo di avere dati dal 2001 al

2011. Supponiamo di includere i

pazienti di una coorte perché iniziano

una nuova terapia, ad esempio gli mate

antidiabetici.

In uno scenario di real world c’è una

grossa variabilità: alcuni inizieranno la

terapia nel 2001, altri nel 2002, altri

nel 2006; c’è un’enorme variabilità

anche nel come persistono al

trattamento. Se noi prendiamo il

simbolo della pillola come quanto

l’individuo sta nel trattamento,

possiamo visualizzare che gli individui

avranno alcuni una persistenza molto

elevata, mentre altri lo

interromperanno già dopo il primo

anno. Questa è quindi l’effettiva

variabilità che si trova in una

popolazione.

Supponiamo ora che il periodo di

interesse si restringa dal 2008 al 2011.

Dai 6 individui che avevamo in

precedenza, ora ne abbiamo solo 3 che

risultano essere effettivamente in trattamento.

Ma questo è un modo di procedere corretto? Si parla quindi di individui sopravvissuti al trattamento, i quali

giovano dal trattamento e continuano poiché non sono stati fermati da niente. Questo porta negli studi di

prevalent user

farmacoepidemiologia il bias chiamato .

Supponiamo che l’ultimo individo risulta essere trattato nel 2008: chiaramente l’individuo avrebbe iniziato il

trattamento in quel momento. Quell’individuo è corretto trattarlo come individui che sono in trattamento da x

anni? No, perché potrebbe avere caratteristiche diverse. Se poi l’individuo resta in trattamento per un solo

anno, è chiaro che la sua probabilità di rimanere nel trattamento sarebbe diversa.

L’inclusione selettiva di una coorte potrebbe portare a diversi problemi. Se noi includiamo gli utilizzatori

prevalenti, cosa ci aspettiamo? Che gli individui siano più protetti. L’inclusione di individui prevalenti sposta la

stima verso lo 0, ovvero con una protezione sempre maggiore rispetto agli individui incidenti.

Esempio in studio: “bias in observational studies of prevalent users: lessons for comparative effectiveness

research from a meta-analysis of statins”

Hanno confrontato diversi studi. Hanno preso in letteratura tutti gli studi che hanno valutato l’associazione

tra statine e mortalità. In particolar modo, nella prima meta-analisi sono stati presi solo gli studi

osservazionali, poiché i trial clinici non sono afflitti da grossi bias come gli altri studi.

Gli autori selezionano tutti i trial clinici pubblicati in cui si associano statine e mortalità. Cosa si osserva? Il

rombo rappresenta la stima P. L’uso di statine in prevenzione secondaria riducono la mortalità del 16%.

Tutti gli studi, tranne il primo, non portano risultati statisticamente significativi. Gli studi con i rettangoli più

grossi sono gli studi un po’ più grossi. Il risultato finale è statisticamente significativo poiché la numerosità del

trial clinico va a inficiare.

Gli stessi autori fanno una seconda meta-analisi in cui includono gli studi osservazionali.

Qui ci sono gli studi osservazionali fatti con gli utilizzatori prevalenti di statine. Il risultato si nota che è

completamente diverso, infatti le statine sembrerebbero ridurre a mortalità del 46% in prevenzione

secondaria. Anche vedendo le singole stime dei singoli studi, bene o male vanno tutte nella stessa direzione.

Cosa accadrebbe ora facendo una terza meta-analisi incluendo sia utilizzatori incidenti che prevalenti? La

stima sarebbe una via di mezzo tra le prime due meta-analisi.

L’associazione permane positiva poiché l’IC è significativo, ma ora il potere delle statine è inferiore rispetto agli

studi osservazionali, ma maggiore rispetto a quella dei trial clinici.

Questa è una grossa problematica che influisce gli individui prevalenti.

Esempio 2 e 3: due articoli che trattano a

livello metodologico il problema.

Nel dettaglio: come possiamo assicurare

l’esclusione degli utilizzatori prevalenti?

Vediamo tutte le prescrizioni della terapia di

interesse dal 2006 al 2012. Facendo partire

lo studio dal 2006, non avendo dati prima,

questi i ndividui verrebbero tutti classificati

come incidenti.

Cosa fare con disponibilità limitata? Si

inserisce una finestra limitata di washout,

ovvero un periodo in cui si può decidere come

si classifica l’individuo, se incidente o

prevalente. Questa finestra dipende dal tipo

di farmaco o terapia. In questo caso è di 1

anno, poiché se non veniva preso l’anno prima

allora non lo prendeva nemmeno prima di

questo anno. Ad esempio, se parliamo di ·

individui depressi, questi per stare meglio lo dovrebbero prendere continuativamente, quindi un anno basta

per capirlo: se non lo prende in quest’anno, difficilmente lo prendeva prima.

Quindi il 2006 è l’anno di washout e il nostro nuovo periodo in studio va dal 2007 al 2012. Andiamo a vedere ora

come sarebbero classificati gli individui. La maggior parte degli individui passano da utilizzatori incidenti a

prevalenti. In questo caso,infatti, noi possiamo vedere che quelli che rimangono dentro effettivamente sono

liberi da prescrizione. Quindi, a questo punto, dalle 10 persone che noi avevamo incluso, ci troviamo ad includere

solo 4 pazienti poiché classificati come incidenti.

Ancora una volta, come incide il fatto di non

avere sempre una disponibilità completa del

dato? Noi non sappiamo effettivamente se

quegli utilizzatori sono incidenti o prevalenti.

Infatti, supponiamo ora di aver ottenuto info

riguardo il 2003, 2004 e 2005. Ora potremmo

vedere che si potrebbero categorizzare ancor

meglio, poiché si nota che il primo e il quarto

avevano già usato il farmaco. Su tutta la

coorte ora restano solo 2 casi incidenti.

Questi due casi che si perdono sono bias

inevitabili. Siamo quindi un po’ al punto di

partenza.

Nonostante queste tecniche che si possono

adottare, la finestra di washout non ci

proteggerà mai al 100% dagli utilizzatori

prevalenti. Parte del bias rimarrà comunque

inevitabile in base ai dati disponibili.

Si può adottare quindi una sensitivity analysis per riuscire a ridurre ulteriormente il bias. Si va a vedere come

cambierebbero le nostre stime sulla base delle condizioni su cui si sta operando.

prevalent user bias

Il è inevitabile poiché non c’è sufficienza di dati per distinguere gli utilizzatori. Su questo

si calcola il rischio relativo osservato, che ci dice l’associazione tra l’esposizione e l’evento di interesse.

Siamo anche coscenti del fatto che questo potrebbe esser sporcato da un bias inevitabile per cui abbiamo

incluso qualche prevalente. Quindi il rischio si divide in due: rischio relativo dei prevalenti, che peserà tanto più la

proporzione di utilizzatori prevalenti è grande, e un rischio relativo agli incidenti, che peserà tanto più la

prevalenza di proporzione di prevalenti è piccola.

Questa metodologia cosa ci permette di fare? L’ipotesi di questa metodologia è che il rischio osservato è

uguale a 1 e che quindi tutta l’associazione che noi osserviamo sia data dal fatto che abbiam incluso prevalenti,

ovvero che tutti siano in realtà prevalenti.

Esempio: supponiamo che il rischio relativo osservato è di 3, ovvero chi usa il farmaco ha 3 volte il rischio di

incorrere in quell’outcome di interesse. Dividiamo ora il 3 in due quantità: una relativa agli incidenti e l’altra ai

prevalenti.

Ipotizziamo che ora la proporzione di utilzizatori prevalenti sia 0.4 (40%). Quindi continuiamo a sostituire i valori

noti all’equazione di prima.

Quindi ora cosa ci chiediamo? In queste condizioni, il rischio relativo degli incidenti si annullerebbe (non c’è

osservazioni) se il rischio relativo dei prevalenti (unica incognita) assumesse un valore pari a 6.

Se noi al posto di RRi mettessimo 1, l’unica incognita sarebbe RRp.

Girando la formula e dividendo tutto per 0.4, otterremmo una prevalenza di 6. Quindi si potrebbe annullare RRi

solo se i prevalenti avessero 6 volte il rischio de non utilizzatori di ottenere l’outcome.

*

La nostra ipotesi nulla mette a sistema già che RRi = 1. Non c’è un maggior rischio di sviluppare l’outcome tra gli

RRi e i non utilizzatori. I parametri che possono cambiare sono quindi solo l’RRp.

P = 0 non ci sono utilizzatori prevalenti; P = 1 tutti sono utilizzatori prevalenti. Il 20% degli utilizzatori incidenti,

nel nostro grafico, sono in realtà prevalenti.

Noi abbiamo fatto l’esempio in cui la P era 0.4. Quindi io so che il mio RRobs è = 3 e la P = 0.4, quanto dovrebbe

essere forte l’RRp per annullare RRi e accettare l’ipotesi nulla? È possibile solamente nel caso in cui gli

utilizzatori prevalenti abbiano un rischio 6x rispetto ai non utilizzatori di osservare quell’outcome.

Summary points:

• il disegno «new users» consente di evitare distorsioni legate all’inclusione di utilizzatori prevalenti;

• quando si sospetta che parte degli individui inclusi siano utilizzatori prevalenti (ad esempio per la breve

finestra di disponibilità dei dati) è opportuno verificare la robustezza delle stime mediante una sensitivity

analysis.

5.2 unmeasured confounding and user-only design

confondimento

Il è qualcosa che confonde, quind