Eziologia e patogenesi delle malattie

SINDROME DI DIGEORGESCID

La sindrome di DiGeorge coinvolge solo i linfociti T ed è caratterizzata da un mancato sviluppo del timo. La trasmissione è autosomica dominante, a livello del cromosoma 22, di cui viene perso un pezzo. In questa regione sono presenti 24 geni, tra cui quello che codifica per il fattore di trascrizione TBX-1, importante per lo sviluppo dell'epitelio timico. Ne risentono anche le paratiroidi e i grossi vasi. I soggetti affetti hanno problemi cardiaci, per i quali devono subire interventi. Durante questi interventi si effettua la diagnosi, in quanto si osserva la mancanza del timo. La severità del quadro immunologico dipende dalla forma:

• Forme complete: compromissione marcata dell'immunità T, completa aplasia del timo, trapianto di timo fetale.
• Forme parziali: ipoplasia del timo, alterazioni immunologiche modeste o assenti. Se il bambino sopravvive fino all'età dei 5 anni, poi tutto si stabilizza, anche la quantità dei linfociti T, permessa da sedi extratimiche.

Maturazione dei linfociti T.

DIFETTI DI SELEZIONE POSITIVA DEI LINFOCITI T

In alcune immunodeficienze c'è un deficit di espressione delle molecole MHC a livello timico. I T non subiscono selezione positiva, quindi non maturano. In base alla mancanza di MHC I o II, non si avrà maturazione di T citotossici o helper.

La mancanza di MHC II si hanno difetti molto gravi: Sindrome del linfocita nudo (AR). Mutazione sui geni RFX e CIITA, che codificano per fattori di trascrizione che inducono espressione di MHC. Viene a mancare su tutte le cellule dell'organismo. Ne risente la selezione positiva dei T helper. Presenti pochi in periferia in quanto non riescono a riconoscere l'antigene dalle APC. Unica cura il trapianto di staminali.

Se manca invece MHC I nel timo, non vi è selezione positiva per i T citotossici, di cui vi sarà un deficit. La mancanza della molecola è causata da mutazioni sui geni per le proteine TAP: Coinvolte nella

Presentazione dell'antigene ai CD8+ → Trasportano il peptide dal citosol al RE

Tapasina: Nel reticolo sceglie il peptide giusto da associare all'MHC II.

Soggetti malati soffrono di ricorrenti infezioni da batteri pirogeni o virus.

ALTRE ID DEI LINFOCITI T

Sindrome di Giobbe: Difetto nel differenziamento degli helper in Th17 → Mancanza di uno dei fattori di trascrizione, STAT3 (altro è RORγt), che non permette lo switch. Deficit nella difesa contro parassiti extracellulari. Oltretutto sono coinvolti nel reclutamento di neutrofili, tramite il rilascio di IL17 → Induce rilascio di IL8 da cells. epiteliali endoteliali → Richiamo dei neutrofili, che risulterà difettato. Non viene prodotta neanche IL22, che partecipa al rilascio di fattori antimicrobici, come le defensine. Sindrome caratterizzata anche da alti livelli di IgE nel plasma, dovuti a uno sviluppo maggiore di Th2.

DEFICIT CONGENITI DELL'IMMUNITÀ UMORALE

Deficit a carico dei linfociti B.

effettuare switch isotipico, e nemmeno lamaturazione di affinità (che avviene nel centro germinativo dei linfonodi). In questo disturbo manca l'interazione dei T, necessaria per i vari meccanismi di maturazione. Normalmente è permessa dal legame di due molecole: Cd40L, sui T, e Cd40, espresso dai B. Attraverso questo riconoscimento nel B viene attivato un gene per una deaminasi, che facilita lo switch isotipico e la formazione delle mutazioni somatiche. Le mutazioni caratterizzanti questa patologia possono essere sul:

• Gene per Cd40L sui T: 70% dei casi.
• Gene per Cd40 sui B: Trasmissione autosomica recessiva.
• Gene che codifica per la deaminasi AID del B.

A livello del plasma assenti tutti gli altri isotipi anticorpali. Soggetti affetti soffrono di infezioni ricorrenti da batteri o enterovirus o enterobatteri. ID DA DIFETTI REGOLATORI. Difetti nell'attività citotossica di linfociti NK e CD8+. Patologie definite Linfoistiocitosi Emofagocitiche (HLH),

Sono a trasmissione autosomica recessiva. Vi è deficit nel processo a tappe della citotossicità, che normalmente prevede:

• Formazione di granuli.
• Migrazione dei granuli lungo i microtubuli della sinapsi litica.
• Presa di contatto dei granuli con la membrana, per poi rilasciare il contenuto.
• Formazione di pori sulla membrana target.

Le HLH possono essere di diverso tipo:

• Malattia di Chediak-Higashi: Mutazione sul gene Lyst, che non permette la formazione di proteine all'interno dei granuli. Vengono colpiti anche i neutrofili, che non riescono a formare i lisosomi necessari.
• Sindrome di Hermansky-Pudlak: Gene coinvolto l'AP-3. Vi è formazione di granuli troppo grandi, che non riescono a migrare lungo i microtubuli.
• Sindrome di Griscelli: Manca il docking (la presa di contatto) del granulo con la membrana.
• ID in cui vi è difetto nell'esocitosi del contenuto dei granuli.
• ID in cui nei granuli mancano perforine.

La patogenesi di queste malattie si basa sul fatto che, mancando di citotossicità, le cellule infette si mantengono nell'organismo. Gli NK e i CD8+, nonostante non uccidano, continuano ad essere stimolati. Vi è una grande produzione di citochine, quali INF-gamma e TNF-alpha. Ne consegue iperattivazione sistemica dei macrofagi, che iniziano a infiltrare i tessuti e a produrre citochine infiammatorie primarie. Si innesca infiammazione cronica a livello tissutale, che andrà a causare danno. I macrofagi, oltretutto, inizieranno a fagocitare globuli rossi e bianchi (tra cui anche linfociti) nei tessuti. Se non curati tramite trapianto di staminali emopoietiche o di midollo osseo, i bambini affetti muoiono nei primi anni di vita. In attesa del trapianto, è utilizzabile un anticorpo monoclonale, Emapalumab, diretto contro l'INF-gamma, limitando così l'attività dei macrofagi.

IMMUNODEFICIENZE ACQUISITE (secondarie)

Derivano da difetti del sistema immunitario.

non a causa di un problema genetico. Possono instaurarsi per:

• Condizioni di malnutrizione.
• Tumori.
• Trattamenti farmacologici.
• Virus: Es. HIV.

L'HIV

Retrovirus della famiglia dei lentivirus. Ne esistono 2 tipi: HIV1 (maggiore virulenza, causa maggior parte dei casi di AIDS) e HIV2, con differenze di struttura e antigenicità.

Il virus è formato da:

• Capside virale
• RNA a doppia elica.
• Enzimi per la replicazione.
• Proteine della matrice viraleCircondano il capside.
• EnvelopeCirconda la matrice. Costituito da fosfolipidi. Esposte su questa membrana le proteine gp41 e gp120.

Questo virus infetta le cellule che esprimono il recettore CD4, quindi i linfociti Thelper, e in parte anche cells. dendritiche e macrofagi. L'infezione avviene tramite legame del CD4 con gp120, che deve però legarsi anche dei co-recettori, come CCR5 o CXCR4. Essendo 2 i co-recettori, possiamo dividere i ceppi di HIV:

• Chi lega CCR5Recettore espresso da macrofagi,

dendritiche, T della memoria. Viene legato daceppi M-tropici, che sono causa di infezioni primarie e diffusione tra individui.

Chi lega CXCR4T-tropici, infettano i T della memoria centrale o i T naive. Sono i più virulenti, e prevalgono nelle fasi tardive dell’infezione. Necessari per la progressione della malattia.

Chi lega entrambi. Mutazioni a carico del recettore CCR5 possono diminuire la sensibilità all’infezione, in quanto non lo fanno esporre. Questo recettore è però importante, in quanto lega proteine di richiamo per i T nei tessuti infiammatiMIP1alfa e MIP1b, che se legate al recettore possono bloccare l’infezione.

TRASMISSIONE DELL’HIV Trasmissione tramite passaggio di liquidi biologici, in cui il virus si trova liberoContatto sessuale, trasmissione madre-figlio, inoculo di sangue, derivati ematici infetti.

PATOGENESI DELL’INFEZIONE DA HIV Induce prima infezione acuta nei tessuti mucosi che rivestono il tratto

urogenitale.Le cells. della mucosa hanno CCR5, a cui il virus si lega per essere trasferito dall’epitelio alla lamina propria.Qui trova tanti CD4+, compatibili col virusVengono uccisi tanti linfociti nelle mucose, il che si ripercuote alivello generale.Il virus viene poi recuperato nelle mucose e trasportato nei linfonodi dalle DCQueste lo presentano ai T, iquali subiranno una massiva infezione. 73In questo periodo dell’infezione si ha sindrome acuta da HIVInfezioni respiratorie e febbre. Il virus iniziaa diffondersi nel sangue, le cui cellule vengono infettateVengono prodotti anticorpi e attivati i Tcitotossici, si innesca la siero conversione, che controlla la diffusione del virus.Dopo 3 mesi di fase acuta, l’infezione entra in fase di latenzaVirus assente a livello periferico, mentrecontinua a uccidere T helper negli organi linfoidi secondari. Inizialmente vengono rimpiazzati, ma colpassare del tempo non vi è più il rimpiazzo, e quindi

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