Concetti di base di Farmacocinetica generale spiegati bene per l'esame

I PARAMETRI FARMACOCINETICI PRIMARI

Volume di distribuzione

Il volume di distribuzione ha quattro definizioni:

1. È definito come il rapporto tra la dose e la concentrazione che il farmaco assume nel plasma al tempo t = 0
2. È definito come la costante di proporzionalità tra la quantità di farmaco nell'organismo e la sua relativa concentrazione allo stesso tempo t.
3. È il volume teorico che l'organismo dovrebbe avere se la concentrazione di farmaco che assume in esso fosse pari a quella misurata nel plasma.
4. È un indice del potere di distribuzione di un farmaco nei tessuti. Non dice nulla sulla concentrazione di farmaco nel tessuto.

Si misura in L o in L/Kg se normalizzato al peso corporeo del paziente. Valori standard sono riferiti ad un individuo di 70 Kg:

• Vd 1 L/Kg - distribuito omogeneamente nell'organismo
• Vd minore di 1 L/Kg - distribuiti più nel plasma (es 0,8)
• Vd superiore a 1 L/Kg - distribuito

più nei tessuti (es 1,4)-Se invece non si prenda in considerazione il riferimento del peso:

Vd = 42 farmaco distribuito in tutto l'organismo, come fenitoina- Vd = 14 farmaco distribuito nel liquidi extracellulari, come ibuprofene- Vd = 3 farmaco distribuito in plasma, come EPO- Vd superiore a 42 L distribuito in cellule come clorochina-

I fattori che alterano il volume di distribuzione sono l'impedenzometria del soggetto (in particolare la quantità di tessuto adiposo), correlata soprattutto all'età e in parte al sesso, patologie come l'obesità o stati clinici come la gravidanza, legame con le proteine plasmatiche, permeabilità del tessuto e lipofilia della sostanza, pH del mezzo e pKa della sostanza, perfusione sanguigna locale. Il deposito tissutale è uno dei fattori che maggiormente influenza il volume di distribuzione, si pensi alla fenitoina che dopo qualche minuto è distribuita per il 70% nel tessuto adiposo.

oppure le tetracicline che si accumulano nel midollo osseo in quanto sono sostanze chelanti. Il volume di distribuzione nei modelli monocompartimentali è calcolato per estrapolazione di C0 a livello dell'asse delley mentre nei modelli non compartimentali bisogna ricavare AUC e Ke e attenzione alla biodisponibilità, inoltre nei modelli bicompartimentali è necessario aspettare il raggiungimento del punto di equilibrio distributivo, allora la C0 sarà pari ad A + B e quindi il Vd sarà pari a dose/A+B. B si trova per estrapolazione su asse delle y della retta dell'eliminazione mentre invece A si trova con il metodo dei residui (complesso calcolo matematico). Biodisponibilità La biodisponibilità è un parametro farmacocinetico primario che identifica la quantità di farmaco che raggiunge la circolazione sistemica, in rapporto alla quantità di farmaco somministrata come dose secondo una via di somministrazione specifica.

somministrazionedeterminata.Per definizione, la biodisponibilità di una somministrazione endovenosa è pari a 1 (anche se si stanno escludendo leeventuali metabolizzazioni plasmatiche del farmaco; in ogni caso la biodisponibilità per IV è la massima raggiungibile).La biodisponibilità dello stesso farmaco somministrato per una via diversa da quella IV è quindi inferiore e rapportataalla biodisponibilità IV, tale che F = AUCx/AUCivIn una somministrazione per os, la biodisponibilità viene influenzata fortemente anche dall’effetto first-pass che si realizzain parte a livello del tratto gastrointestinale, in parte a livello del fegato. Quindi, la biodisponibilità sarà pari a:F = Fa x Fg x Fh, tale che Fa è la quota di farmaco assorbita dentro gli enterociti, Fg è la quota di farmaco assorbita nel21 =circolo portale e Fh è quella assorbita nel circolo sistemico. Fh è quindi pari a 1

– E, ossia , dove E è2345 67 8l’estrazione epatica della sostanza (verrà approfondito meglio con la clearance).La biodisponibilità dipende dalle caratteristiche del farmaco (lipofilo o idrofilo), se è in grado di superare la barriera GI,dipende dalle caratteristiche del pz a livello gastroenterico in termini di barriere e metabolizzazioni, dipende dal grado diefficienza degli enzimi epatici nel fegato e dipende anche da eventuali interazioni con farmaci. (interazioni fisico-chimiche o interazioni farmacocinetiche a livello degli enzimi).

ClearanceLa clearance plasmatica totale viene definita come il volume di plasma depurato da un farmaco nell’unità di tempo.Effettivamente è un parametro che dipende dalla concentrazione solo nei processi di ordine 0, mentre è indipendente dallaconcentrazione nei processi di ordine 1 (vedi oltre). L’unità di misura è L/h.La formula generale che definisce la clearance

di un farmaco è la seguente Cl = Q x E. Questa formula, tuttavia, si riferisce alla clearance d'organo che rappresenta l'indice di efficacia di un organo a depurare il flusso di sangue Q da un farmaco. La clearance totale è pertanto data dalla somma di tutte le singole clearance d'organo (tale che Cltot = Clrenale + Clepatica + Claltro). Si preferisce considerare nell'ambito della farmacocinetica classica solo la clearance renale ed epatica, trascurando quella effettuata da altri organi in quanto assume importanza minore nella maggior parte delle molecole farmacologiche utilizzate in clinica. Invece, per farmaci speciali e complessi come anticorpi monoclonali, il processo di clearance effettuato da altri tessuti non diventa assolutamente trascurabile. Alla luce di quanto descritto, è necessario considerare che all'aumentare del peso molecolare del farmaco, diminuisce il ruolo di rene e fegato come depuratori. L'indice di estrazione.rappresenta la misura dell'efficienza di un organo a eliminare un farmaco. Quindi, è rappresentata matematicamente come segue, e dipende dal flusso di sangue, frazione libera di farmaco (che è la sola soggetta al metabolismo) e attività intrinseca degli enzimi metabolizzanti espressa come clearance: Estrazione inferiore a 0,3 farmaco a bassa estrazione- Estrazione tra 0,3 e 0,7 farmaco a estrazione intermedia- Estrazione superiore a 0,7 farmaco ad alta estrazione- Pertanto, la clearance matematicamente avrà la seguente formula: Per calcolare la velocità di eliminazione, è sufficiente utilizzare la formula , dove Cl è clearance mentre C è la concentrazione plasmatica. Quindi, nei modelli compartimentali in cui ci sono già noti tutti i parametri cinetici, per calcolare la clearance è sufficiente: ma sappiamo ancheComesi arriva a questa formula? Essendo che la velocità di eliminazione è < : = : ?, < : = = => = : ?.che e quindi Conseguentemente, considerando solo gli ultimi due: = * : = * <#.membri, si ottiene che e quindi0Nei modelli non compartimentali, invece, è necessario utilizzare questa formula (dove vi basta guardare il grafico):AB:= .C * = tuttavia è assolutamente da tenere presente che non è vero nessun rapporto diÈ possibile definire quindiproporzionalità inversa tra volume di distribuzione e clearance. Questi due sono parametri farmacocineticiÈ invece da tenereindipendenti l’uno dall’altro derivanti ciascuno dalla singola interazione farmaco-organismo.presente che la velocità di eliminazione è inversamente proporzionale al volume di distribuzione in quanto se questoaumenta il farmaco fa più difficoltà ad essere eliminato, mentre è direttamente proporzionale chiaramente alla

clearance in quanto se questa aumenta, aumenta allora la velocità di eliminazione di un farmaco. Si ribadisce che esiste un rapporto inversamente proporzionale tra Kel e t1/2 che nelle cinetiche di ordine primo è il, ,* = = = 0,693 seguente: e quindi, , pertanto . Aumentando il volume di distribuzione aumenta il tempo di emivita e diminuisce quindi la velocità di eliminazione; aumentando la clearance, diminuisce il tempo di emivita e aumenta quindi la velocità di eliminazione. Per quanto riguarda l'estrazione epatica di farmaci è necessario specificare che alcuni farmaci sono alto estratti e altri invece sono basso estratti: la cui clearance è "flusso dipendente". Prendendo in riferimento la formula della Farmaci ad alta estrazione:- 45 67 8: = ;ℎclearance , dove Qh è il flusso ematico al fegato (pari a 1,5 L/min), si può dedurre che 2D 345 67 8se per ipotesi un farmaco abbia un elevata clearance intrinseca (con Clintr

>> Qh) e viene molto estratto daquell’organo, il prodotto fu x Clintr è molto alto e quindi Qh può essere trascurato al denominatore. Pertanto, la: = ;ℎclearance avrà la seguente formula e dipenderà unicamente dal flusso ematico a quell’organo. (esverapamil) la cui clearance è “capacità dipendente”. Prendendo in riferimento la formula dellaFarmaci a bassa estrazione:- 45 67 8: = ;ℎclearance , si puo dedurre che se per ipotesi un farmaco ha una clearance molto bassa2D 345 67 8(Clintr << Qh) allora il prodotto fu x Clintr al denominatore può essere trascurato, rispetto al valore di Qh, in45 67 8: = ;ℎ = EF :$& G.quanto molto basso. Pertanto, la clearance avrà la seguente formula Si nota2Dcome la clearance stavolta dipenda unicamente dalla frazione libera di farmaco e dall’efficienza metabolizzantedegli enzimi. (es diazepam)I fattori che alterano la clearance sono il peso corporeo,

l'area di superficie corporea, il legame alle proteine plasmatiche, la farmacogenetica relativamente agli enzimi epatici, l'efficienza di escrezione renale, la funzionalità epatica, l'indice di estrazione (E) e la funzionalità cardiocircolatoria (Q). Clearance renale Una clearance d'organo che è importante da valutare è la clearance renale, poiché da questa, per sottrazione dalla clearance totale, si può calcolare la clearance epatica. Per conoscere la clearance renale occorre prima di tutto conoscere la velocità di escrezione renale. Questa è pari ai mg di farmaco eliminati con le urine nel tempo. Attraverso il metodo Sigma-Minus è possibile effettuare una serie di prelievi urinari, e tra un prelievo d'urina e l'altro anche un prelievo ematico, col fine di misurare per ogni campione di urina la quantità di farmaco eliminata conoscendo il volume del campione e la concentrazione del farmaco. Alla fine dei prelievi sie cifre pari presenti in un array di numeri interi.