Compendio di appunti di Immunologia

DEL PATOGENO

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MODIFICAZIONE DELL’ASSETTO ANTIGENICO: MUTAZIONI GENI VIRALI

VIRUS INFLUENZALE

M O D I F I C A Z I O N E D E L L’ A S S E T T O A N T I G E N I C O : S T R U T T U R A

DELL’EMOAGGLUTININA

questa è la struttura dell’emoagglutinina. Abbiamo

la sua parte attiva che è quella che serve al virus

per infettare ed è anche quella che è riconosciuta

dagli anticorpi neutralizzanti che vanno a

riconoscere questa parte del virus, lo bloccano e

non lo fanno funzionare. Qui cerca allora di mutare

per non essere più riconosciuto dal sistema

immunitario ma mantenendo la funzione della

proteina

DERIVA E COMUNICAZIONE ANTIGENICA

Questo è quello che accade da un anno

all’altro. Il virus dell’anno scorso ha indotto

la produzione di anticorpi e di altre difese

immunitarie come i linfociti t citotossici.

Questi anticorpi riconoscono diverse cose

sul virus. Quelli più importanti sono gli

anticorpi neutralizzanti (in rosso) che

riconoscono le strutture che il virus utilizza

per entrare nella cellula bersaglio. Grazie

all’inserimento di mutazioni puntiformi e un

fenomeno chiamano deriva antigenica

ANTIGENIC DRIFT il virus viene a

cambiare le sue molecole funzionali di

membrana. Il sito di interazione con la cellula cambia (da rosso a blu) e gli

anticorpi non riconoscono più il virus per cui non riescono ad esercitare

questa difesa ef cace che è la neutralizzazione. Un po’ di anticorpi mi

rimangono ma non abbastanza per poter combattere l’in uenza. Una volta

ogni tanto può succedere una variazione molto più drammatica quello che

si chiama ANTIGENIC SHIFT. In questo caso il virus dell’in uenza si fonde

con un altro virus in uenzale generalmente di un animale (in questo caso

del maiale). Se un maiale è infettato da tutte e due, nel corso di questa

infezione mista la produzione di un virus ibrido che contiene geni del virus

del maiale e i geni del virus dell’uomo viene fuori un nuovo virus in grado di

infettare l’uomo e che è riconosciuto malissimo o quasi niente dalle difese

immunitarie del nostro organismo in quanto questo è un virus nuovo.

Questo capita con una pandemia in uenzale. Fino agli anni 70 capitava

una volta ogni dieci anni questo fenomeno poi dagli anni 70 in poi non ce

ne sono più stati.

In alcuni casi, alcuni patogeni hanno un meccanismo genetico che

permette loro di evitare il riconoscimento. Ad esempio interessante quello

adottato dal tripanosoma. Questo è riconosciuto dal sistema immunitario a

livello di una proteina chiamata glicoproteina a variante speci ca di

super cie VSG. Il tripanosoma che è un parassita ha molte varianti geniche

cioè nel suo genoma ha tanti di questi VSG un po’ diversi uno dall’altro e

ne attiva uno alla volta.

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MODIFICAZIONE DELL’ASSETO ANTIGENICO: CONVERSIONE GENICA

DELLA GLICOPROTEINA VARIANTE-SPECIFICA DI SUPERFICIE NEL

TRIPANOSOMA

Questo signore è stato infettato da un tripanosoma che aveva questo VSG

(quello azzurro) VSG1. Ha la febbre e poi sviluppa una risposta anticorpale

molto ef cace contro questa variante azzurra. Se io vado a vedere il

numero di tripanosomi che sono nel sangue vedo che questi aumentano

no ad un picco e poi crollano. Quando crollano è perché il soggetto sta

producendo anticorpi che fanno fuori i tripanosomi.

Questo signore sta bene per un po’ ma poi i tripanosomi ripartono ma con

una VSG differente, in questo caso VSG2 (in rosa) e il sistema immunitario

così non lo riconosce più. Quindi questo tripanosoma può ripartire no a

quando non è riconosciuto dal sistema immunitario e viene fatto fuori

anche questo. Allora i sopravvissuti diventano VSG3, riparte l’infezione e

così via.

L’agente causale della gonorrea è la neisseria sta lì appiccicata alla

mucosa delle vie genitourinarie e li cresce. Sta attaccata tramite la pilina.

Anticorpi che beccano la pilina impediscono al gonococco di stare li

appeso, lo fanno staccare per cui viene eliminato con le urine. Quindi una

risposta IGA, una pilina è una risposta ef cace. Il gonococco utilizza piline

diverse in modo da sottrarsi continuamente al riconoscimento da parte

delle IGA.

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2) MIMETIZZAZIONE DEL PATOGENO: in questo caso il

patogeno non cambia i propri antigeni ma cerca di non

farsi riconoscere. Ci possono essere vari meccanismi ad

esempio nel caso del virus l’herpes questi utilizzano

molto la fase di latenza. Sono virus che hanno un genoma

che si può integrare nel DNA della cellula ospite e una

volta che è integrato questo genoma non viene espresso

e non vengono prodotte le proteine virali. Ad esempio chi

ha l’herpes labiale e lo prende viene fuori questa lesione

causata da questo virus, il sistema immunitario risponde,

attiva i citotossici e fa fuori il virus. Ma il virus si va a

nascondere fango germinale, il sistema immunitario

pensa che non ci sia più ma in realtà c’è ancora. Quando

arriva uno stimolo, il virus si riattiva, percorre le bre

nervose e va a re infettare la mucosa labiale. Non è una

nuova infezione in quanto non sono mai guarito. Questo

vale per altri virus come ad esempio Epstein-Barr che è

la mononucleosi infettiva. Il 94% della popolazione l’ha

già fatta anche se non lo sa perché si può presentare

come una banale in uenza e la maggior parte di quelli

che sono entrati a far parte di questo virus non ne sono

mai usciti. Il 94% delle persone che sono positive agli

anticorpi hanno anche il virus in alcuni linfociti b. questo

non si re attiva in linea di massima ma c’è chi dice che

può essere responsabile di alcune malattie auto immuni.

Oppure un altro virus è quello della varicella chi l’ha fatto

non l’ha mai buttato fuori ma rimane li nascosto. Quando

le difese immunitarie di quel soggetto vanno giù la

malattia può ripartire non come varicella ma come fuoco

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di sant’Antonio. Uno dei motivi per la quale non si riesce

a guarire da HIV è che noi abbiamo dei farmaci molto

potenti per il virus attivo ma il virus si nasconde nelle

cellule dendritiche dei macrofagi e su quel virus nascosto

i farmaci non possono fare niente. Altre forme per

nascondersi sono andare a localizzarsi in un posto dove

il sistema immunitario non arriva. Il plasmodio della

malaria infetta i globuli rossi e la membrana del globulo

rosso lo protegge dal sistema immunitario. Il globulo

rosso è una molecola MHC quindi i citotossici non li

possono riconoscere, non sono riconosciuti dall’NK e gli

anticorpi non possono entrare all’interno del globulo.

Alcuni altri batteri si ricoprono anticorpi poco ef caci o di

brina che è self. Quindi alcuni sta lococchi ricoperti di

brina non sono riconosciuti dal sistema immunitario.

In ne abbiamo visto che i virus inibiscono l’espressione

di MHC di classe1 e quindi non si fanno riconoscere dai

linfociti t citotossici e i più furbi fanno mettere in

membrana la cellula infettata HLA-G che è la molecola di

classe1 che inibisce l’NK. Quindi si proteggono sia dai

linfociti t citotossici sia dall’NK. Questo è il problema della

malaria.

MIMETTIZZAZIONE DEL PATOGENO: MALARIA

Abbiamo la nostra zanzara anofele che è infettata,

punge un soggetto iniettandogli dell’anti coagulante

perché vuole succhiare il sangue e in questo sono

presenti gli sporozoiti che sono la prima forma

infettante. Questi arrivano nel fegato, lo infettano e

rapidamente producono merozoiti che sono la

forma principale del parassita e vanno a colonizzare

i globuli rossi. Dentro il globulo rosso il merozoita

cresce, prolifera e una volta che ha proliferato

troppo fa scoppiare il globulo rosso. Il merozoita

viene rilasciato, induce febbre e c’è il picco febbrile.

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La malaria può essere terzana, quartana questo vuol dire che questi cicli di

rottura dl globulo rosso avvengono ogni 3 o ogni 4 giorni. Una piccola

parte di merozoiti nella divisione produce gameto ti dei quali, quando

questo signore viene punto e infettato, vengono succhiati dalla zanzara e

vanno a riprodursi nell’intestino della zanzara per poi riprendere il ciclo. Il

problema di produrre un vaccino contro la malaria è che non sai che cosa

andare ad aggredire perché il gametocita sta dentro, il merozoita più o

meno anche quello dentro, lo sporozoita sta in circolo troppo poco per

poter essere aggredito andando subito nel fegato.

RESISTENZA AI MECCANISMI EFFETTORI

- Inibizione dei fagociti

♦ Micobatteri tubercolari > Resistenti all’uccisione

dopo la loro fagocitosi

♦ Streptoccocco piogenes > produce una proteina M

che inibisce la fagocitosi stessa

- Inibizione della citotossicità cellulo mediata

♦ Vari virus producono molecole che inibiscono la

cascata apoptotica della cellula; inibiscono

l’apoptosi. Abbiamo visto che i linfociti t citotossici

uccidono per apoptosi

- Inibizione degli anticorpi

♦ Le Neisserie > vanno a distruggere gli anticorpi.

Producono delle proteasi che distruggono le IGa

presenti nelle mucose

- Inibizione del complemento

♦ Virus vaccinico > inibitore del C4b

♦ Herpes simplex > inibitore del C3b

♦ Pseudomonas > elastasi inibisce C3a e C5a

♦ Alcuni Gram > lipide A inibisce lisi

MODULAZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA

Parlando di citochine abbiamo visto che alcuni patogeni producono delle

molecole che assomigliano a recettori citochinici che servono a bloccare

certe citochine o molecole che ci assomigliano che servono a sviare la

risposta immunitaria verso delle forme meno ef caci. Visto che a seconda

della risposta posso avere forme diverse di lebbra, HIV. Quest’ultima nel

corso dell’infezione tende a bloccare la risposta TH1. Quando noi siamo

infettati da HIV abbiamo una risposta immunitaria molto ef cace solo che il

virus muta e quindi il sistema immunitario non lo riconosce.

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Quindi il sistema immunitario insegue sempre il virus. Nel corso di questo

inseguimento il virus riesce ad erodere la risposta immunitaria e pian piano

sposta la risposta da TH1 a TH2. Quando diventa TH2 la risposta non è

più ef cace perché gli anticorpi non sono ef caci nel proteggere da

questa infezione. I citotossici perdono il supporto di TH1 e questo fa si che

il virus parte in modo esponenziale e non più controllato. Le difese

immunitarie crollano e il soggetto muore.

Abbiamo visto come l’HIV produce una mol