Colinergico

Immagazzinamento ACH e rilascio

L'ACH è trasportata nelle vescicole sinaptiche. Le vescicole sinaptiche, grazie al processo di esocitosi, si fondono con la membrana e l'ACH è rilasciata nello spazio sinaptico.

Inibitori e tossine

Il vesamicolo inibisce il trasportatore vescicolare dell'ACH. La tossina botulinica, dopo essere entrata nel neurone mediante legame con un R presente all'interno della vescicola, idrolizza SNAP-25 (proteina del complesso SNARE) e perciò esercita un'azione pre-sinaptica bloccando la liberazione di ACH dalle vescicole. Ciò comporta:

• Paralisi flaccida
• Tosi palpebrale (incapacità di muovere e difficoltà respiratoria, uso nella medicina estetica e nella terapia delle palpebre)
• Dolore (inoculazione nelle CP del MS)

Recettori

Tipi di recettori

Abbiamo due tipi di recettori:

• Nicotinici: Ionotropici, la cui attivazione determina aumento della permeabilità del Na. Tre tipi:
  • Muscolare: Presenti nel muscolo scheletrico. A livello della giunzione neuromuscolare (sinapsi tra nervo e muscolo) l'ACH stimola questo recettore determinando contrazione.
  • Gangliare: Presente nei gangli autonomi.
  • Neuronale: Media la liberazione di neurotrasmettitori.
• Muscarinici: Metabotropici.
  • M1: Accoppiati ad una proteina Gq. L'attivazione di questi recettori induce una stimolazione.
    • SNC: Migliora le funzionalità cognitive (memoria) ed aumenta l'attività convulsiva.
    • Ghiandole gastriche e salivari: Aumenta le secrezioni.
  • M2: Accoppiati ad una proteina G. L'attivazione di questi recettori induce inibizione.
    • Dei miocardiociti: Diminuisce la F di contrazione (soprattutto atri).
    • A livello del nodo AV: Rallenta depolarizzazione spontanea (diminuzione frequenza cardiaca).
    • A livello del SNC: Inibizione neuronale con conseguente aumento dei tremori, ipotermia ed analgesia.
  • M3: Accoppiati ad una proteina Gq. Presenti a livello
    • Dell'endotelio vasale: Dilatazione.
    • Muscolatura liscia (bronchi, vescica, GI): Contrazione.
    • Ghiandolare: Aumento secrezioni (soprattutto salivare, bronchiale, GI).
  • M4: Proteina Gi. Espresso nel SNC: Ruolo importante nell'analgesia e nel rilascio di neurotrasmettitori; ruolo nel Parkinson, Schizofrenia e dolore neuropatico.
  • M5: Gq. Questo recettore è predominante nei neuroni DA dell'area tegmentale ventrale e della substantia nigra: facilita rilascio DA (ruolo nel Parkinson e Schizofrenia); coinvolto nella tossico-dipendenza.

Effetti dell'ACH sull'apparato cardiovascolare

• Vasodilatazione generalizzata: Dovuta alla stimolazione dei recettori M3. Agonisti che legano questo recettore attiva la Gq che porta all'attivazione della Ca-calmodulina e alla produzione di NO che diffonde verso le cellule della muscolatura liscia vascolare adiacenti e ne induce il rilassamento.
• Effetto cronotropo negativo (diminuzione FC): Gli effetti diretti includono aumento corrente K attivata dall'ACH, inibizione dei canali del Ca di tipo L e diminuzione della corrente pacemaker cardiaca dovuta all'inibizione dei canali HCN (canali che mediano la corrente funny). Effetti mediati dal recettore M2. Gli effetti indiretti sono diminuzione AMPc e inibizione della liberazione di NA: questa è mediata dai recettori presinaptici M2 e M3.
• Dromotropo negativo (riduzione velocità conduzione nel nodo AV)
• Inotropo negativo: Diminuzione forza di contrazione. Alcune di queste risposte possono essere oscurate dai riflessi barorecettoriali. Per avere effetto dromotropo e cronotropo negativo deve essere somministrata una dose elevata ev di ACH.

Agonisti del recettore muscarinico

Esteri della colina: Comprende ACH ed esteri sintetici (metacolina, carbacolo e betanecolo).

• Metacolina: Analogo metilico dell'ACH che presenta una maggiore durata d'azione (il CH₃ aumenta la resistenza all'idrolisi da parte delle colinesterasi) ed una maggiore selettività per i recettori muscarinici.
• Carbacolo e betanecolo: Esteri carbamilici completamente resistenti all'idrolisi enzimatica; carbacolo ha un'attività nicotinica significativa. Il betanecolo ha un'importante attività sui recettori muscarinici del tratto GI e della vescica urinaria.