Colinergico

La TOSSINA BOTULINICA

Dopo essere entrata nel neurone mediante legame con unR presente all'interno della vescicola, idrolizza SNAP-25 (proteina del complesso SNARE) e perciò esercita un'azione pre-sinaptica bloccando la liberazione di ACH dalle vescicole. Ciò comporta: Paralisi flaccida, Tosi palpebrale (incapacità di muovere e difficoltà respiratoria. Uso nella medicina estetica e nella terapia delle palpebre) dolore (inoculazione nelle CP del MS)

RECETTORI: Abbiamo due tipi di recettori:

NICOTINICI: ionotropici, la cui attivazione determina aumento della permeabilità del Na. 3 tipi:

• Muscolare: presenti nel muscolo scheletrico. A livello della giunzione neuromuscolare (sinapsi tra nervo e muscolo) l'ACH stimola questo recettore determinando contrazione.
• Gangliare: presente nei gangli autonomi
• Neuronale: media la liberazione di neurotrasmettitori

MUSCARINICI: metabotropici. neuronale. M1: Accoppiati ad una proteina Gq.

L'attivazione di questi recettori induce una stimolazione. SNC: migliora le funzionalità cognitive (memoria) ed aumenta l'attività convulsiva. Ghiandole gastriche e salivari: aumenta le secrezioni. M2: Accoppiati ad una proteina G. L'attivazione di questi recettori induce inibizione. Sono presenti a livello dei miocardiociti: diminuisce la frequenza di contrazione (soprattutto atri). A livello del nodo AV rallenta depolarizzazione spontanea (diminuzione frequenza cardiaca). A livello del SNC: inibizione neuronale con conseguente aumento dei tremori, ipotermia ed analgesia. M3: Accoppiati ad una proteina Gq. Presenti a livello dell'endotelio vasale: dilatazione. Muscolatura liscia (bronchi, vescica, GI): contrazione. Ghiandolare: aumento secrezioni (soprattutto salivare, bronchiale, GI). Regolano secrezione di insulina e a livello ipotalamico aumentano l'appetito. M4: proteina Gi. Espresso nel SNC: ruolo importante nell'analgesia e.

Nel rilascio di neurotrasmettitori, il ruolo nel Parkinson, Schizofrenia e dolore neuropatico è mediato dal recettore M5: Gq. Questo recettore è predominante nei neuroni dopaminergici dell'area tegmentale ventrale e della substantia nigra, e facilita il rilascio di dopamina (con un ruolo nel Parkinson e Schizofrenia) ed è coinvolto nella tossico-dipendenza.

L'acetilcolina (ACH) ha 4 effetti principali sull'apparato cardiovascolare:

1. Vasodilatazione generalizzata: dovuta alla stimolazione dei recettori M3 localizzati sulla muscolatura liscia vascolare. La Gq attiva la Ca-calmodulina e induce la produzione di NO, che diffonde verso le cellule della muscolatura liscia vascolare adiacenti e ne induce il rilassamento.
2. Effetto cronotropo negativo (diminuzione della frequenza cardiaca): gli effetti diretti includono l'aumento della corrente K attivata dall'ACH, l'inibizione dei canali del Ca di tipo L e la diminuzione della corrente pacemaker cardiaca dovuta all'inibizione dei canali HCN (canali che mediano la depolarizzazione spontanea).

corrente funny). Effetti mediati dal recettore M2:

• Gli effetti indiretti sono: diminuzione AMPc e Inibizione della liberazione di NA: questa è mediata dai recettori presinaptici M e M2
• Dromotropo negativo (riduzione conduzione nel nodo AV)
• Inotropo negativo: diminuzione Forza di contrazione.

Alcune di queste risposte possono essere oscurate dai riflessi barorecettoriali. Per avere effetto dromotropo e cronotropo negativo deve essere somministrata una dose elevata ev di ACH

AGONISTI DEL RECETTORE MUSCARINICO

Esteri della colina: Comprende ACH ed esteri sintetici (metacolina, carbacolo e betanecolo)

βMETACOLINA: analogo metilico dell'ACH che presenta una durata d'azione (il CH3 aumenta la resistenza all'idrolisi da parte delle colinesterasi) ed una selettiva per i recettori muscarinici

CARBACOLO e BETANECOLO: esteri carbamilici completamente resistenti all'idrolisi enzimatica; Carbacolo ha un'attività nicotinica significativa. Il betanecolo ha

Un'importante attività sui R muscarinici del tratto GI e della vescica urinaria

Alcaloidi colinomimetici: muscarina e Pilocarpina

Farmacocinetica: la muscarina e gli esteri della colina (Metacolina, Betanecolo e Carbacolo) sono amine quaternarie (non attraversano BEE). Gli esteri della colina sono agenti a breve durata d'azione a causa della rapida eliminazione da parte dei reni. La pilocarpina, essendo un'amina terziaria, è facilmente assorbibile per os e può attraversare la BEE

ACH: usata localmente per l'induzione della miosi in chirurgia oftalmica

METACOLINA: usata per inalazione nella diagnosi di iperattività delle vie aree bronchiali in pazienti che non presentano una condizione asmatica clinicamente manifesta

BETANECOLO: ritenzione urinaria (post-operatoria), inadeguato svuotamento della vescica

CARBACOLO: applicazione topica nel glaucoma e nell'induzione della miosi durante interventi chirurgici

PILOCARPINA: agonista parziale dei R muscarinici.

L'uso di tutti questi alcaloidi si limita all'uso della Pilocarpina nella xerostomia e localmente nel trattamento del glaucoma e come agente miotico. Reazioni avverse: diarrea, nausea/vomito, senso di costrizione della vescica, ipotensione. Controindicazioni: asma, BPCO, ostruzione del tratto urinario o GI, ipotensione, ipertiroidismo (innesco fibrillazione atriale in pz iper-tiroidei). ANTAGONISTI DEL RECETTORE MUSCARINICO La maggior parte degli antagonisti non è dotata di selettività recettoriale (possono), in particolare: i F contenenti un ammonio quaternario, in genere, mostrano un grado di blocco di recettori nicotinici. Gli antagonisti del recettore muscarinico sono: - Alcaloidi naturali derivati (atropina e scopolamina) e loro (Omatropina idrobromuro). - Derivati sintetici: Pirenzepina e Telenzepina (selettività verso M1). - Tropicamide/Ciclopentolato, Met- (durata < 24h).d’azione)scopolamina/ipratropio/tiotropio (sono composti dell’ammonio quaternario: nonsuperano BEE). Poi abbiamo la Benztropina USI: Tratto respiratorio: questi F inibiscono la broncocostrizione e le secrezioni bronchiali quindi sono usati nella BPCO, .2 spesso in associazione con ago a lunga durata d’azione Usiamo composti dell’ammonio quaternario: Ipratropio: non è selettivo, ovvero blocca tutti i R muscarinici compresi gli M 2 presinaptici con conseguente aumento del rilascio di ACH che può contrastare la broncodilatazione indotta. Tiotropio: mostra una certa selettività per M ed M 1 3 La metscopolamina bromuro può essere usata, in combinazione ad altri F, per il trattamento dei sintomi della rinite allergica, sinusite e raffreddore comune (perché diminuisce le secrezioni nasali). Tratto GI: Gli antagonisti muscarinici sono poco usati perché causano molti effetti collaterali (es: tachicardia da pirenzepina). Utileusare un farmaco selettivo per i R M 1 (es: telenzepina: trattamento ulcera peptica). Gli alcaloidi della Belladonna e alcuni derivati sintetici sono utili per ridurre l'ipersalivazione nel Parkinson. Occhio: Elevate [F] determinano midriasi e cicloplegia (non permettono l'accomodazione visiva). Come midriatici si preferiscono antagonisti a breve durata d'azione: (derivato semisintetico dell'atropina), omatropina idrobromuro, ciclopentolato cloridrato e la tropicamide. SNC: Scopolamina usata nella prevenzione della chinetosi per via transdermica. I farmaci usati nel trattamento del Parkinson e dei sintomi extrapiramidali indotti sono: benztropina, bipiriden (amine terziarie). Anestesia: L'atropina viene usata per prevenire le secrezioni bronchiali e per ridurre la v di assorbimento dell'anestetico locale. FARMACI ANTICOLINESTERASICI: L'ACH viene idrolizzata in colina + acetato dall'acetilcolinesterasi (ACHs). Questi F, inibendo ACHs, provocano.

L'accumulo di ACH nello spazio sinaptico; perciò questi farmaci sono degli agonisti indiretti.

L'ACH presenta due siti: un sito anionico (interagisce con la porzione cationica dell'ACH) ed un sito esterasico (responsabile della de-acetilazione dell'ACH). Questi farmaci dunque presentano una porzione cationica che interagisce con il sito anionico dell'enzima ed un gruppo funzionale. Abbiamo 2 classi: affine al sito esterasico.

INIBITORI REVERSIBILI: Interagiscono mediante un legame reversibile con i siti attivi dell'ACHs.

L'Edrofonio una breve durata d'azione usato nella diagnosi (ammina quaternaria) della Miastenia Gravis.

La Tacrina ed il Donepezil: hanno una > affinità per ACHs, sono + lipofili e superano facilmente la BEE (azione SNC): Trattamento Alzheimer; infatti nel paziente con Alzheimer si ha la perdita di neuroni colinergici che hanno corpo cellulare nel "nucleo dorsale di Meynert" e che proiettano gli assoni alla.

corteccia e all'ippocampo

Inibitori carbamilanti: il gruppo carbamilico di questi F si lega alla ser del sito esterasico dell'ACHs, in maniera analoga a quanto fa il gruppo acetilico dell'ACH; a differenza di quello acetilato, tuttavia, l'idrolisi dell'enzima carbamilato, richiede min, invece che microsecondi e perciò l'E rimane inibito per un tempo prolungato.

La Fisostigmina è un amina terziaria (perciò penetra nel SNC), usata come antidoto per F anticolinergici e sotto forma di salicilato viene usato come collirio-miotico nel trattamento del glaucoma.

La Neostigmina ed il suo analogo Piridostigmina sono amine quaternarie utilizzate per il trattamento della Miastenia Gravis perché, inibendo la ACHs della giunzione muscolare, aumentano il n° di molecole di ACH che possono legarsi ai R nicotinici presenti nella placca neuromuscolare. Effetti collaterali di natura muscarinica (bradicardia, nausea e vomito). La Neostigmina,

poiché stimola la secrezione acida nello stomaco e la motilità intestinale, viene usata nell'atonia della muscolatura liscia del tratto intestinale. La Rivastigmina è molto liposolubile, attraversa la barriera emato-encefalica e viene usata nella malattia di Alzheimer. INIBITORI IRREVERSIBILI: sono composti organofosforici come il diisopropil-F-fosfato, il malathion. Formano coniugati molto stabili con l'enzima mediante fosforilazione dell'OH della serina del sito esterasico dell'ACHs. L'attività dell'ACHs riprende quando viene sintetizzato nuovo enzima; perciò si ha una depolarizzazione protratta a cui consegue una contrazione spastica che comporta morte per asfissia. La pralidossima è l'antidoto talvolta associato ad atropina, che sta.