Ciclo di Krebs

La molecola di partenza del ciclo è l’acetil-CoA, che può derivare:

dal piruvato (prodotto della glicolisi) attraverso la decarbossilazione

• ossidativa (mediata dal complesso della piruvato deidrogenasi);

dagli acidi grassi (attraverso la beta-ossidazione);

• dagli amminoacidi (tramite transaminazione e deaminazione).

•

4. Le 8 tappe del Ciclo di Krebs

1. Condensazione – L'acetil-CoA (2C) si unisce all’ossalacetato (4C) formando

citrato (6C) tramite l’enzima citrato sintasi.

2. Isomerizzazione – Il citrato si trasforma in isocitrato (6C) grazie all’enzima

aconitasi.

3. Prima decarbossilazione ossidativa – L’isocitrato viene convertito in α-

chetoglutarato (5C), producendo NADH e rilasciando CO₂. Enzima: isocitrato

deidrogenasi.

4. Seconda decarbossilazione ossidativa – L’α-chetoglutarato viene convertito in

succinil-CoA (4C), con produzione di NADH e rilascio di CO₂. Enzima: α-

chetoglutarato deidrogenasi.

5. Produzione di GTP (o ATP) – Il succinil-CoA si trasforma in succinato (4C), con

produzione di GTP/ATP. Enzima: succinil-CoA sintetasi.

6. Ossidazione – Il succinato viene ossidato a fumarato (4C), producendo FADH₂.

Enzima: succinato deidrogenasi (unico enzima del ciclo ancorato alla

membrana mitocondriale).

7. Idratazione – Il fumarato si trasforma in malato (4C) tramite l’aggiunta di una

molecola d’acqua. Enzima: fumarasi.

8. Rigenerazione dell’ossalacetato – Il malato viene ossidato a ossalacetato (4C)

con produzione di NADH. Enzima: malato deidrogenasi.

A questo punto, il ciclo ricomincia con l’ingresso di una nuova molecola di acetil-CoA.

5. Bilancio energetico del Ciclo di Krebs

Per ogni molecola di acetil-CoA che entra nel ciclo:

3 NADH → contribuiranno alla produzione di 9 ATP (ogni NADH porta alla

• sintesi di circa 3 ATP);

1 FADH₂ → contribuirà alla produzione di 2 ATP;

• 1 GTP (equivalente ad ATP) → direttamente utilizzabile come energia;

•

Struttura Molecolare e Meccanismo di Reazione

1⃣ Fase di Ingresso: Formazione dell’Acetil-CoA

Prima di entrare nel ciclo, il piruvato (3C) derivante dalla glicolisi viene

trasformato in acetil-CoA (2C) attraverso la decarbossilazione ossidativa,

catalizzata dal complesso della piruvato deidrogenasi (PDH).

Questo processo avviene nei mitocondri e produce 1 NADH per ogni piruvato.

• Il complesso PDH è regolato da modificazioni post-traduzionali

• (fosforilazione/inibizione da ATP, NADH e acetil-CoA).

Fasi Dettagliate del Ciclo di Krebs

1️⃣ Condensazione dell’Acetil-CoA con Ossalacetato (OAA) → Citrato (6C)

Enzima: Citrato sintasi

• Meccanismo: Reazione irreversibile e altamente regolata

• Inibitori: ATP, NADH, Succinil-CoA

• Attivatori: ADP

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2⃣ Isomerizzazione del Citrato in Isocitrato

Enzima: Aconitasi

• Meccanismo: Trasformazione reversibile per ottimizzare il gruppo ossidrilico (-

• OH) in una posizione favorevole all'ossidazione

3️⃣ Decarbossilazione ossidativa dell’Isocitrato → α-Chetoglutarato (5C)

Enzima: Isocitrato deidrogenasi

• Prodotti: 1 NADH e 1 CO₂

• Regolazione:

• Attivata da ADP e Ca²⁺

o Inibita da ATP e NADH

o

4️⃣ Decarbossilazione ossidativa dell’α-Chetoglutarato → Succinil-CoA (4C)

Enzima: α-Chetoglutarato deidrogenasi

• Prodotti: 1 NADH e 1 CO₂

• Regolazione:

• Attivata da Ca²⁺

o Inibita da ATP, NADH e Succinil-CoA

o

5️⃣ Conversione del Succinil-CoA in Succinato

Enzima: Succinil-CoA sintetasi

• Prodotti: 1 GTP (che può essere convertito in ATP)

•

6️⃣ Ossidazione del Succinato a Fumarato

Enzima: Succinato deidrogenasi (unico enzima del ciclo situato nella

• membrana mitocondriale interna)

Prodotti: 1 FADH₂

•

7️⃣ Idratazione del Fumarato a Malato

Enzima: Fumarasi

•

8️⃣ Ossidazione del Malato a Ossalacetato (OAA)

Enzima: Malato deidrogenasi

• Prodotti: 1 NADH

• Reazione endoergonica: Deve essere "spinta" dall’uso continuo dell’OAA nella

• prima tappa del ciclo

Bilancio Energetico Completo

Poiché ogni molecola di glucosio genera 2 acetil-CoA, il bilancio del ciclo di Krebs

per ogni glucosio è doppio rispetto a una singola molecola di acetil-CoA.

Molecola Per Acetil-CoA Per Glucosio (2 Acetil-CoA)

NADH 3 6

FADH₂ 1 2

GTP/ATP 1 2

CO₂ 2 4

Totale ATP (considerando la catena di trasporto degli elettroni):

1 NADH → 2.5 ATP

• 1 FADH₂ → 1.5 ATP

• 1 GTP ≈ 1 ATP

• ➡ Per 1 acetil-CoA: ≈ 1️0 ATP

➡ Per 1 glucosio: ≈ 20 ATP solo dal ciclo di Krebs!

Se consideriamo l’intero metabolismo del glucosio, aggiungendo glicolisi e

fosforilazione ossidativa, otteniamo ≈ 30-32 ATP per glucosio.

Connessioni Metaboliche

Il ciclo di Krebs è una via anfibolica, cioè partecipa sia a reazioni cataboliche (di

degradazione) che anaboliche (di sintesi).

1⃣ Relazione con la Glicolisi e la Gluconeogenesi

L’ossalacetato è un precursore della gluconeogenesi (sintesi di glucosio).

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