Biologia cellulare, molecolare e genetica

CRITERI DELLE MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE

solitamente l’individuo affetto presenta entrambi i genitori portatori sani (sono carrier

asintomatici)

il carattere non passa da una generazione all'altra ma salta le generazioni e mostra una

trasmissione orizzontale, influenzando più individui della stessa fratria (gruppo di fratelli)

sono affetti sia maschi che femmine in ugual modo (perché la malattia è legata agli autosomi)

due genitori omozigoti recessivi (cioè, come avrebbe detto Mendel, due linee pure) generano

tutti figli con lo stesso fenotipo, cioè tutti malati

nel caso di un incrocio tra un eterozigote e un omozigote recessivo c’è il 50% di probabilità che

i figli siano malati

nel caso di unione tra due eterozigoti c’è il 25% di probabilità che la progenie sia affetta (1/4

proprio come previsto dal rapporto mendeliano)

se un omozigote recessivo (malato) si unisce con un individuo sano (omozigote dominante)

allora tutti i figli saranno carrier asintomatici, cioè sono eterozigoti

consanguineità tra i genitori aumenta l’incidenza della malattia, cioè aumenta la probabilità di

avere un figlio affetto dalla malattia

in genere le patologie autosomiche recessive non sono frequenti e si manifestano sin dalla

nascita dell’individuo; al contrario, ed a prescindere dalla consanguineità, sono frequenti

fenotipi recessivi fisiologici.

ESEMPI DI PATOLOGIE AUTOSOMICHE RECESSIVE:

Trasmissione dei caratteri nella specie umana 2

FIBROSI CISTICA → la fibrosi cistica (CF) è una malattia genetica grave e disabilitante, che

spesso porta a esito letale. È causata da una mutazione del gene CFTR, che codifica una

proteina (regolatore di conduttanza transmembrana della CF) coinvolta nel trasporto degli ioni

cloro nelle cellule. La mutazione del gene provoca un’alterazione della secrezione di liquidi,

rendendo il muco prodotto dalle ghiandole esocrine denso e viscoso (infatti questa malattia è

anche detta mucoviscidosi) e eccessiva produzione di sale da parte delle ghiandole sudoripare.

Questo muco ostruisce i dotti pancreatici, bronchiali e riproduttivi, causando problemi digestivi,

respiratori e una riduzione della fertilità. Inoltre, la malattia può portare alla distruzione

progressiva del pancreas e a infezioni respiratorie frequenti. La mutazione più comune, ΔF508,

è una delezione di tre nucleotidi che porta alla perdita dell’amminoacido fenilalanina in

posizione 508. Sono state identificate oltre 1000 mutazioni del gene CFTR, ma il 70% delle

mutazioni più frequenti copre il 90% degli eterozigoti nei caucasici.

ANEMIA FALCIFORME → L'anemia falciforme è una malattia genetica, descritta per la prima

volta nel 1910, che colpisce circa 1 su 500 nati nella popolazione afro-americana. La sua causa

principale è la presenza di un'emoglobina anomala (HbS = emoglobina S, che ha solubilità

nettamente inferiore rispetto all’emoglobina A, creando un precipitato all’interno del globulo

rosso, che si derforma), che rende i globuli rossi di forma falciforme, particolarmente in

condizioni di bassa ossigenazione. Questa deformità rende i globuli rossi fragili e incapaci di

passare attraverso i piccoli vasi sanguigni, causando anemia cronica e ostruzioni nel

microcircolo, con conseguenti danni agli organi. La malattia, non curabile, è letale se non

trattata, ma le trasfusioni e altri trattamenti possono estendere la vita fino all'età adulta.

La causa dell'anemia falciforme è una mutazione genetica missenso, ovvero un cambiamento in

una sola base del DNA che porta a una sostituzione di un amminoacido nella proteina. Nello

specifico, la mutazione avviene nel gene che codifica per la globina β, la proteina principale

dell'emoglobina. In questa mutazione, una timina (T) viene sostituita da un'adenina (A) nel sesto

codone del primo esone del gene della globina β (corrispondente al codone CTC o CAC), il che

cambia il codice genetico.

Come risultato di questa sostituzione, l'amminoacido glutammico, che normalmente occupa la

sesta posizione nella sequenza della globina β, viene sostituito dalla valina. La valina è un

amminoacido idrofobico (non attratto dall'acqua e apolare), mentre l'acido glutammico è

idrofilico (attratto dall'acqua) e ha una carica negativa, quindi è polare. Questa differenza

chimica tra i due amminoacidi è fondamentale per comprendere come la mutazione influenzi la

struttura dell'emoglobina.

Quando la pressione di ossigeno è bassa, ad esempio nei capillari sanguigni periferici, la valina,

essendo idrofobica, tende a "interagire" con altre molecole di globina β presenti nei tetrameri di

emoglobina (le strutture formate da 4 subunità di globina). Questo crea dei "siti appiccicosi"

che fanno aggregare e precipitare le molecole di emoglobina. L'accumulo di queste molecole

porta alla formazione di strutture insolubili chiamate tattoidi, che deformano i globuli rossi,

facendoli assumere la tipica forma a falce.

I portatori del tratto falcemico, che sono eterozigoti, sono generalmente sani ma possono avere

problemi clinici in condizioni di bassa ossigenazione (come ad esempio in alta montagna,

sott’acqua oppure in condizione di anestesia totale). La malattia segue una trasmissione

autosomica recessiva: i bambini affetti hanno entrambi i genitori eterozigoti. In alcune

popolazioni, come quelle africane, c'è una selezione positiva per i portatori, poiché sembrano

avere una resistenza alla malaria.

Trasmissione dei caratteri nella specie umana 3

La diagnosi si effettua tramite elettroforesi dell'emoglobina o analisi genetiche come la PCR.

L'analisi prenatale è possibile quando entrambi i genitori sono portatori e permette di

identificare la mutazione genetica associata alla malattia.

TALASSEMIE → Le talassemie sono un gruppo di emoglobinopatie causate da difetti nella

sintesi delle catene globiniche α o β dell’emoglobina. Quando una delle due catene è ridotta o

assente, si crea uno squilibrio tra le subunità globiniche, che porta alla formazione di

emoglobine alterate, causando instabilità e ridotta affinità per l'ossigeno. Di conseguenza, gli

individui affetti sviluppano gravi complicazioni, spesso letali. Le talassemie sono diffuse in tutto

il mondo, in particolare nel Mediterraneo e nel Sud-Est asiatico, con un’alta frequenza di

portatori in alcune popolazioni. Esistono due principali tipi di talassemie: α-talassemia e β-

talassemia, che dipendono dalla ridotta o assente produzione, rispettivamente, delle globine α o

β. Nelle forme eterozigoti, i sintomi sono spesso lievi e a volte non riconoscibili.

α-talassemia → nella α-talassemia, la carenza delle catene globiniche α è causata dalla

perdita o dalla delezione di uno o entrambi i geni α. Queste delezioni sono spesso il risultato

di un crossing-over ineguale tra sequenze omologhe del cluster dei geni α. Poiché gli esseri

umani hanno due coppie di geni α, le mutazioni causano vari gradi di carenza. I principali

genotipi e i loro effetti clinici sono:

1. Portatore silente (αα/αα−): un allele delezionato, asintomatico.

2. Tratto α0 (αα/α−α−): due alleli delezionati, sintomi lievi, emolisi e anemia non

significativi.

3. Talassemia da HbH (αα−/α−α−): tre alleli delezionati, grave anemia con emolisi e

splenomegalia a causa della formazione di tetrameri di globina β (HbH), che si trova in

eccesso rispetto alla α anche se viene prodotta in normali quantità

4. Idrope fetale (α−α−/α−α−): tutte e quattro le copie dei geni α delezionate, incompatibile

con la vita, morte intrauterina o neonatale.

La β-talassemia è causata da mutazioni nel gene della globina β, situato sul cromosoma 11.

Poiché questo gene è presente in una sola copia (rispetto ai due geni α), le mutazioni sono

generalmente autosomiche recessive.

La forma più grave della β-talassemia è la β-talassemia major (morbo di Cooley),

causata da mutazioni in entrambi gli alleli della globina β (omozigoti). Queste mutazioni

impediscono la sintesi di globina β, con conseguente aformazione di tetrameri di globina

α, che impediscono la normale produzione di globuli rossi (eritropoiesi). I pazienti

soffrono di grave anemia fin dalla nascita e necessitano di trasfusioni di sangue regolari.

Gli eterozigoti per la β-talassemia sono generalmente asintomatici o presentano solo

una lieve anemia, con globuli rossi più piccoli del normale (microcitosi), ma non

richiedono trasfusioni regolari. Sono chiamati β-talassemia minor.

Se la mutazione consente una sintesi parziale di globina β, si parla di β+-talassemia.

La diagnosi di β-talassemia può essere fatta tramite elettroforesi dell’emoglobina e tramite

analisi del DNA, che identifica specifiche mutazioni nei geni della globina β. Alcune

mutazioni puntiformi o piccole delezioni sono comuni, con oltre 100 varianti identificate. Un

esempio comune di mutazione nel Mediterraneo è la β39, che provoca una mutazione non

senso e la completa assenza di globina β. In altre varianti, come la β+ più comune, una

mutazione negli introni interrompe il normale splicing, riducendo la produzione di globina β.

Trasmissione dei caratteri nella specie umana 4

La diagnosi prenatale delle talassemie può essere effettuata tramite amniocentesi o biopsia dei

villi coriali, seguita da analisi del DNA per identificare eventuali mutazioni nei geni α e β. La

diagnostica molecolare è fondamentale per rilevare la malattia nei portatori e per monitorare i

rischi di trasmissione nei futuri figli.

Vantaggio dell’eterozigote → Il "vantaggio dell'eterozigote" si riferisce al fatto che gli individui

portatori di alleli mutati per malattie genetiche, come la falcemia o la talassemia, hanno una

protezione contro la malaria. Il parassita Plasmodium falciparum, responsabile della malaria,

infetta preferibilmente i globuli rossi con emoglobina A (HbA), mentre nei portatori di mutazioni

come HbS (falcemia) o in quelli con talassemia, il parassita ha più difficoltà a sopravvivere.

Questo porta a una selezione positiva per gli eterozigoti in zone endemiche di malaria. In queste

aree, gli omozigoti per le mutazioni gravi (che soffrono di malattie gravi) vengono eliminati,

mentre gli eterozigoti sopravvivono e trasmettono i loro geni, mantenendo alta la frequenza

degli alleli mutati nella popolazione. Questo fenomeno rappresenta un esempio di polimorfismo

bilanciato = è una situa