Biologia applicata

GTP.

Via della MAP chinasi:

L’attivazione di Ras attiva la cascata delle MAP chinasi, proteine chinasi attivate da mitogeni. Questa via può

promuovere la proliferazione cellulare, attivando la trascrizione di alcuni geni che codificano per le cicline G1.

Normalmente l’attivazione di Ras è la risposta cellulare ad uno stimolo, mediata dall’interazione tra un ligando e il

RTK, ma nelle cellule in cui il protooncogene Ras è mutato, la proteina è sempre attiva e la risposta cellulare avviene

anche in assenza di ligando. Questo accade in alcune forme di autismo.

Come avviene l’attivazione della via MAP chinasi:

La Ras una volta attiva va ad attivare una MAP chinasi chinasi

chinasi (Raf), andando ad iniziare una cascata di fosforilazioni

delle MAP chinasi; infatti, Raf andrà a fosforilare la MAP chinasi

chinasi (Mek), la quale a sua volta andrà a fosforilare la MAP

chinasi (Erk).

Erk è una proteina effettrice che andrà ad attivare a valle altre

proteine effettrici a seconda della risposta cellulare che si

andrà ad innescare: cambiamenti nell’attività di alcune

proteine (X e Y), cambiamenti nell’espressione genica.

Via di segnalazione JAK/STAT:

Questa via partecipa alla regolazione delle risposte cellulari alle

citochine ed ai fattori di crescita. Tramite le proteine JAK chinasi e le proteine trasduttrici del segnale ed attivatore

della trascrizione STATs, la via trasduce il segnale generato dall’attività delle citochine e dei fattori di crescita ad una

risposta intracellulare, provocata dall’azione delle proteine STAT attivate che, una volta nel nucleo, modificano

l’espressione genica.

La via svolge un ruolo centrale nelle decisioni principali riguardanti il destino delle cellule, regolando i processi di

proliferazione, differenziamento e apoptosi. È particolarmente importante nell’ematopoiesi.

Il fattore di necrosi tumorale alfa (TNFalpha) è una citochina coinvolta nell’infiammazione sistemica. È prodotta

principalmente dai macrofagi sebbene possa essere prodotta da linfociti T, cellule NK, neutrofili, mastociti, ecc.

Meccanismo d’azione:

Due recettori, TNF-R1 e TNF-R2, si legano al TNF. Dopo il contatto con i loro ligandi, i recettori formano dei trimeri

provocando un cambiamento conformazionale portando alla dissociazione della proteina inibitoria SODD dal

dominio intracellulare detto di morte DD. In tal modo la proteina adattatrice TRADD è in grado di legarsi al DD e

possono iniziare 3 diverse vie biochimiche:

• Attivazione di NF-kB: è un fattore di trascrizione eterotrimerico che, traslocato nel nucleo, media la

trascrizione di un vasto numero di proteine coinvolte nella sopravvivenza cellulare e nella proliferazione,

nella risposta infiammatoria, nella funzione anti-apoptotica.

• Attivazione della via della MAP chinasi: il TNF induce una forte attivazione della cascata enzimatica legata

allo stress del gruppo JNK. La via di JNK è coinvolta nel differenziamento cellulare, nella proliferazione ed è

generalmente pro-apoptotica.

• Induzione di segnali di morte: TRADD lega FADD che recluta la proteasi caspasi-8. Un’alta concentrazione di

caspasi-8 induce la propria attivazione autoproteolitica e il susseguente clivaggio di altre caspasi effettrici

che inducono il processo apoptotico.

La Matrice Extracellulare

La matrice extracellulare o ECM rappresenta la più complessa unità di organizzazione strutturale dei tessuti degli

organismi viventi. Infatti, i tessuti non sono costituiti solo da cellule, ma una parte rilevante del loro volume è

formata dallo spazio extracellulare, occupato da un’intricata rete di macromolecole.

L’analisi biochimica dell’ECM rivela che essa è composta da una pletora di proteine e polisaccaridi che si aggregano

in un reticolo organizzato in maniera compatta e connesso alla superficie delle cellule che l’hanno prodotto e di

quelle circostanti.

L’ECM rappresenta il substrato su cui tutte le cellule dei tessuti possono aderire, migrare, proliferare e differenziare,

e ne influenza la sopravvivenza, la forma e la funzione; infatti, le macromolecole della matrice sequestrano fattori di

crescita, molecole come acqua o minerali e controllano fenomeni fisiologici, quali la morfogenesi, la guarigione delle

ferite, ecc.

Pertanto, il comportamento cellulare non dipende solo da caratteristiche intrinseche delle cellule, ma è strettamente

condizionato dall’interazione tra cellule, matrice e microambiente cellulare.

Le due classi principali di macromolecole extracellulari che compongono la matrice sono:

• GLICOSAMMINOGLICANI: catene di polisaccaridi che solitamente si trovano legati covalentemente alle

proteine per formare i proteoglicani.

• PROTEINE FIBROSE: divise in due gruppi, uno con funzione principalmente strutturale (collageni ed elastina)

ed uno con funzioni adesive (fibronectina, laminina e vitronectina).

PROTEINE FIBROSE:

 Fibre Collagene: rinforzano l’ECM, la organizzano, la rendono flessibile e ne assicurano la resistenza alla

trazione. Esse appaiono al microscopio come strutture ondulate di larghezza e lunghezza variabile.

 Fibre reticolari: forniscono un supporto per le componenti cellulari dei vari organi e tessuti.

 Fibre elastiche: determinano l’elasticità consentendo ai tessuti di rispondere allo stiramento e alla

distensione. Sono più sottili delle fibre di collagene e sono organizzate in strutture ramificate che formano

reticoli tridimensionali.

GLICOSAMMINOGLICANI:

 Glicosamminoglicani e proteoglicani costituiscono la rete tridimensionale a maglia fine tra le cellule

dell’organo, i capillari e i vasi linfatici. Si tratta di catene di polisaccaridi non ramificate composte da unità di

disaccaridi ripetute. I glicosamminoglicani tendono ad assumere nello spazio conformazioni distese che

occupano un volume enorme rispetto al loro peso e formano gel anche a concentrazioni molto basse.

Inoltre, data l’elevata densità delle loro cariche negative attraggono nubi di cationi con un afflusso di grandi

quantità d’acqua nella matrice, e ciò rende la matrice capace di resistere alle forze di compressione.

 Acido Ialuronico: è la più semplice molecola di glicosamminoglicano. Gioca un ruolo importante nella

resistenza dei tessuti ed articolazioni alle forze di compressione e svolge una funzione importante durante lo

sviluppo embrionale, dove è coinvolto nei cambiamenti morfologici dei tessuti.

La molecola di acido ialuronica presenta elevata polarità e di conseguenza è in grado di formare idrogel contenenti

tante molecole d’acqua; ciò consente alla matrice di mantenere l’appropriato grado di idratazione, turgidità,

plasticità e viscosità.

Infine, ha la funzione di filtro contro la diffusione libera nel tessuto di particolari sostanze, quali batteri e agenti

infettanti.

 Proteoglicani: fatta eccezione per l’acido ialuronico, tutti i glicosamminoglicani sono legati covalentemente a

proteine per formare proteoglicani. Un esempio sono la decorina, secreta dai fibroblasti, e l’aggrecano, uno

dei principali componenti delle cartilagini.

Le glicoproteine multidominio contribuiscono ad organizzare la matrice e ad aiutare le cellule ad attaccarsi ad essa.

Ad esempio, la fibronectina si lega ad alcune proteine integrali di membrana, le integrine, implicate nell’adesione

cellulare e nella trasduzione del segnale.

La lamina basale è una struttura laminare specializzata della matrice extracellulare che di solito interfaccia tra un

tessuto connettivale e un tessuto non connettivale, come gli epiteli. Oltre che tra tessuto connettivo ed epiteliale, la

lamina basale si riscontra anche sopra gli endoteli dei capillari, intorno agli adipociti, a livello dei nervi periferici, ecc.

I componenti principali della lamina basale sono la laminina e il collagene di tipo 4; le laminine sono una famiglia di

glicoproteine extracellulari che consistono in 3 differenti catene polipeptidiche legate da ponti disolfuro ed

organizzate a formare una molecola che assomiglia a una croce con 3 bracci corti ed uno lungo.

Cellule Tumorali

I tumori conseguono alla perdita del normale controllo della crescita cellulare; infatti, nei tessuti normali esiste un

bilanciamento tra il tasso di crescita e quello ci morte cellulare che nei tumori si rompe; ciò può essere dovuto ad

una crescita cellulare incontrollata o alla perdita dell’apoptosi.

Quindi il cancro si genera quando si verifica una violazione delle regole fondamentali del comportamento sociale

delle cellule, andando a riprodursi sfidando le normali limitazioni di crescita e divisione cellulare e invadendo e

colonizzando territori di altre cellule.

In base al tessuto e al tipo di cellula da cui ha origine, il cancro è classificato in:

o Carcinomi, se si formano da cellule epiteliali;

o Sarcomi, se si formano dal tessuto connettivo o da cellule muscolari;

o Leucemie e linfomi, se derivati dai globuli bianchi e dai loro precursori.

Le neoplasie sono principalmente una malattia ambientale con il 90 % dei casi attribuibili a fattori ambientali e per il

5 % alla genetica. Alcuni comuni fattori ambientali che contribuiscono alla mortalità da cancro sono il fumo,

l’alimentazione, le radiazioni ionizzanti, la mancanza di attività fisica e gli inquinanti ambientali.

Le neoplasie ereditarie sono prevalentemente causate da un difetto genetico. Meno dello 0,3 % della popolazione è

portatrice di una mutazione genetica che ha effetto sul rischio di sviluppare un cancro. Alcune di queste condizioni

sono rappresentate da alcune mutazioni ereditarie dei geni BRCA1 e BRCA2.

Progressione tumorale:

Alcune lesioni, dette precancerose, spesso sono identificabili come sintomo di un processo tumorale maligno in

quanto è elevata la possibilità di un passaggio allo stadio degenerativo. Generalmente sono lesioni che insorgono su

cute e mucose e sono di vario carattere, vanno da processi infiammatori cronici alle prolificazioni iperplastiche

benigne o da disontogenie a modificazioni tissutali dovute a squilibrio ormonale.

Affinché una cellula diventi tumorale deve accumulare una serie di danni al suo sistema di controllo della

riproduzione. Tutte le cellule cancerose e precancerose presentano alterazioni del loro assetto cromosomico, dove il

numero può essere alterato e i cromosomi stessi possono essere danneggiati, multipli o mancanti.

L’alterazione cromosomica delle cellule tumorali è talmente estesa che spiega l’estrema variabilità per aspetto,

sintomi e prognosi delle molte forme di cancro note.

Alla base della patogenesi del tumore c’è la mutazione di determinati geni:

• I proto-oncogeni: codificano per proteine che favoriscono la perdita di controllo di crescita e possono

condurre ad instabilità genetica, impedire l’apoptosi e