Biochimica 1

Struttura e metabolismo del glicogeno

Ricorda:

• Glicogeno -> si trova in muscolo e fegato.
• Estremità non riducente -> è capace sia di allungarsi che di accorciarsi, quindi avverrà sia la sintesi che la degradazione del glicogeno. È un omodimero che presenta all'interno uno ione magnesio.
• Glicogenina (proteina) -> due residui aminoacidici chiave: tirosina 194 e acido aspartico 162; tali residui consentono al glicogeno di glicosilarsi, cioè di aggiungere un glucosio (attività autocatalitica) e in tal modo la glicogeno sintasi riconosce il pattern e dà inizio all'allungamento e quindi dà vita alla vera e propria molecola di glicogeno. Si trovano all'esterno del glicogeno e vengono intaccate per prime.
• Catene non ramificate -> nella degradazione del glicogeno.

Un aspetto dell'UDP glucosio è che si può trovare anche nel metabolismo di altri zuccheri.

Lattosio, fruttosio e galattosio sono, infatti, le principali fonti di energia.

della cellula oltre al glucosio. Sono stati messi a punto sistemi di regolazione per il metabolismo del glicogeno che vedono coinvolti la glicogeno sintasi e l'enzima che lo va a degradare che è la glicogeno fosforilasi. Entrambi questi enzimi sono presenti in uno stato A attivo e uno B inattivo, però vengono modulati, ad esempio a livello post traduzionale mediante fosforilazione (modifica più frequente), in modo diverso. La sintasi è attiva se defosforilata, mentre la fosforilasi è attiva se fosforilata. Per defosforilare la sintasi interviene un particolare enzima che è la PP1 (fosfoproteina fosfatasi 1), la quale è attivata a partire dall'insulina. Inoltre con questa cascata di eventi viene fosforilata la GSK3 e così diventa inattiva, infatti la GSK3 è un inibitore della glicogeno sintasi. Il recettore dell'insulina quindi attiva la sintasi per defosforilazione e inattiva la GSK3 con la fosforilazione.

N.B.: la

glicogeno sintasi per poter essere fosforilata necessita anche di una pre fosforilazionecatalizzata dalla caseina chinasi; in tal modo la GSK3 può fosforilare la glicogeno sintasi einattivarla.

Nel momento in cui il recettore dell'insulina viene stimolato, le cascate di fosforilazione colpisconopiù target, ad esempio aumentano l'espressione di GLUT sulla membrana e viene prodotto ilquest'ultimo può promuovere la sintesi del glicogeno perché segnala alla cellulaglucosio 6-fosfato;abbondanza di glucosio che può essere usato per creare riserve. La GSK3 fosforila la sintasi sequesta è stata in precedenza fosforilata in un residuo di serina, a monte rispetto ai residui di serinache verrano fosforilati dalla GSK3, dalla caseina chinasi. La GSK3 può essere inibita mediante lafosforilazione a sua volta di un residuo di serina della proteina stessa che mima il priming dellasintasi. In tal modo GSK3 è inattiva e forma

Questa struttura detta pseudosubstrato che va a ingannare il sito di riconoscimento di priming della GSK3, mima la fosforilazione che si osserva sull'enzima attivata dall'insulina vede l'attivazione sulla glicogeno sintasi e così è inibito. La cascata di: fosfatidil inositolo 3 chinasi, che aumenta i livelli di fosfatidil inositolo 3 fosfato che attiva IPK1 e alla fine si fosforila GSK3. In tal modo la sintasi sarà defosforilata e quindi sarà attiva.

Adesso parleremo della degradazione del glicogeno che avviene ad opera dell'enzima glicogenofosforilasi. La glicogeno fosforilasi, con utilizzo di fosfato inorganico, accorcia la catena di glicogeno di una singola unità di glucosio, che viene rilasciata dalla catena formando glucosio 1-fosfato. In questo modo la catena del glicogeno inizia ad accorciarsi fin quando non si arriva a un solo α punto di ramificazione: qui deve intervenire un enzima deramificante (la fosforilasi scinde 1,4,

segnalazione dell'adrenalina. c'è glucagone o Anche qui la glicogeno fosforilasi chinasi. Altri sistemi che possono attivare questa via sono dati, ad esempio, dalla mobilizzazione dell'aumento di calcio intracellulare e delle concentrazioni di AMP ciclico (segnalazioni che avvengono a livello del tessuto muscolare). La glicogeno fosforilasi è attivase fosforilato (opposto dellasintasi). La sua defosforilazione avviene grazie alla PP1 (attivata dainsulina) e all'aumento della concentrazione di glucosio all'interno della cellula. Il glucosio interagisce con la glicogeno fosforilasi e questa interazione fa sì che i siti di serina vengano esposti e siano soggetti all'azione della PP1. Quindi c'è una stretta correlazione tra sintesi edegradazione del glicogeno. Attivata la fosforilasi chinasi, questa va a fosforilare la glicogeno fosforilasi che quindi viene attivata. Quali sono gli effetti a livello cellulare? Glucagone

La adrenalina favorisce la degradazione del glicogeno, infatti aumenta la concentrazione di AMPc oppure varia la concentrazione di calcio intracellulari. Quando aumentano i livelli di insulina, si ha un aumento della sintesi del glicogeno. Quindi, in generale, si parla sempre di una cascata di segnalazione che regola il destino dei metaboliti nella cellula; la cascata consente di formare un grande numero di unità di glucosio (amplificazione progressiva delle molecole che si producono).

I segnali che aumentano la degradazione, non a caso, sono: stress, attività fisica, condizioni di pericolo.

N.B.: L'adrenalina aumenta la disponibilità di glucosio e prepara il muscolo allo sforzo; quando si fa uno sforzo fisico e si ha adrenalina si fa molta glicolisi e si produce almeno una quota di lattato, il quale può andare nel fegato (ciclo di cori) e si può usare per fare gluconeogenesi, però il fegato può fare anche la degradazione del glicogeno.

Tal modo permette di avere sempre a disposizione il glucosio. Vanno fatte delle distinzioni tra il glicogeno epatico e muscolare: il glucosio viene rilasciato sotto forma di glucosio 1-fosfato e questo viene convertito in glucosio 6-fosfato per entrare nella glicolisi, ma a livello epatico servirà a formare glucosio e rilasciarlo nel sangue -> la glucosio 6 fosfatasi determina la defosforilazione e quindi la formazione del glucosio (omeostasi); questo enzima si trova solo in fegato e in rene.

Per quanto riguarda la regolazione allosterica di sintesi e degradazione del glicogeno:

• A livello epatico: la sintasi è favorita con l'aumento della concentrazione di glucosio 6 fosfato, in quanto l'aumento di questo può contribuire alla defosforilazione della glicogeno sintasi chinasi. Il glucosio 6 fosfato, però, va anche a bloccare l'attività della glicogeno fosforilasi, la quale al contempo è inibita anche dall'ATP e dal

glucosio(l'ATP segnala il livello energetico elevato).• A livello muscolare: anche qui il glucosio 6 fosfato favorisce la sintasie inibisce la fosforilasi (che è inibita anche da ATP). A favorire l'aumentofosforilasi, invece, sono della concentrazione del calcio intracellulare e di AMPc.Per quanto riguarda il calcio: gli impulsi nervosi consentono la liberazione di Ca 2+ che silega alla calmodulina attivandola e questo regola la fosforilasi chinasi la quale a sua voltaattiva la glicogeno fosforilasi. Quindi il calcio attiva la calmodulina e questo in modoindiretto può attivare la glicogeno fosforilasi.Ricorda. oltre a stimolare la glicogeno fosforilasi, al contempo si inattiva la glicogeno sintasi.Con alte concentrazioni di glucosio, l'ormoneche deve essere rilasciato è l'insulina, cheaumenta i livelli di GLUT (in particolare il 4),della proteina chinasi B, favorisce la sintesi dienzimi della glicolisi -> questi eventipromuovono

La glicolisi avviene a livello epatico, mentre a livello muscolare viene promossa la sintesi del glicogeno. Inoltre, l'insulina attiva la PP1, la cui attività determina l'aumento dell'attività della glicogeno sintasi perché modula lo stato di fosforilazione della glicogeno sintasi chinasi (viene fosforilata e quindi inattivata) e defosforila la glicogeno sintasi che quindi sarà attiva. Poi la PP1 è anche in grado di defosforilare la fosforilasi chinasi che sarà inattiva, così come la glicogeno fosforilasi come conseguenza.

Con basse concentrazioni di glucosio nel sangue, l'ormone rilasciato è il glucagone, il quale innesca una cascata di segnalazione con attivazione della proteina chinasi A che innesca un pattern di fosforilazione cruciale per l'attivazione della fosforilasi chinasi che andrà quindi a fosforilare la glicogeno fosforilasi che risulterà attiva. Poi la proteina chinasi A può anche

fosforilare la glicogeno sintasi einattivarla. Inoltre con il glucagone cambiano ilivelli di fosforilazione della fosfofruttochinasibisfosfatasi 2 (ricorda dove agisce) e cosìfacendo modula le concentrazioni del fruttosio2,6-bisfosfato. Infine viene fosforilato anchel’enzima piruvato chinasi.

Per quanto riguarda la segnalazione dell’adrenalina, questafavorisce la degradazione del glicogeno a livello epatico emuscolare, però in più a livello muscolare si promuove laglicolisi, mentre a livello epatico favorisce la gluconeogenesi.

BIOCHIMICA I- LEZIONE 12

Il metabolismo dei monosaccaridi e dei disaccaridi

Metabolismo del fruttosio

Il fruttosio rappresenta uno zucchero molto abbondante e che si utilizza molto nella vita. Circa il 10% dellecalorie che si assumono derivano dal fruttosio e la fonte principale di fruttosio è il disaccaride saccar