Basi fisiologiche e molecolari delle attività mentali e del comportamento

PROLIFERAZIONE NEURONALE

- Subito dopo la chiusura del tubo neurale, le cellule progenitrici neurali iniziano a

proliferare

- La corteccia cerebrale è la regione in cui la proliferazione è stata meglio studiata -> le

cellule progenitrici della corteccia si dividono a seconda delle fasi dello sviluppo, prima in

maniera simmetrica e poi in maniera asimmetrica:

• Simmetrica (25 - 42 giorni embrionali): a partire da una cellula progenitrice neurale,

vengono prodotte 2 cellule identiche, che si divideranno ulteriormente

2 fi fl

• Asimmetrica (42giorni - 2 mesi di gestazione): a partire da una cellula progenitrice

neurale, si formano 2 cellule, di cui solo una è identica alla madre ed è in grado di

continuare a proliferare. La cellula diversa, detta neuroblasto, lascia la zona

ventricolare e migra per andare a formare la corteccia cerebrale

- Nell’uomo la maggior parte dei neuroni corticali si origina fra la 5 settimana e il 5 mese di

gestazione (in varie nestre temporali), raggiungendo la velocità di 250mila nuovi neuroni/

minuto

MIGRAZIONE NEURONALE (3 mese di gravidanza - nascita)

- Migrazione = caratteristica ubiquitaria dello sviluppo che porta le cellule a posizionarsi

correttamente e ad assumere le appropriate relazioni spaziali

- Es. di corteccia: i neuroni che formano la corteccia cerebrale migrano di erentemente a

seconda dello strato corticale che andranno a formare -> gli strati più profondi sono i

primi che si formeranno, successivamente si andranno a formare quelli della zona più

esterna -> per questo motivo il processo di migrazione viene de nito inside-out

- 3 fasi:

• Traslocazione somale: i primi neuroni a migrare sono quelli che devono coprire brevi

distanze, ovvero quelli che costituiscono gli strati più interni della corteccia, che

migrano in maniera autonoma:

1. i neuroni proiettano un’estensione del loro corpo (=detta processo basale) oltre il

limite della zona proliferativa

2. Il processo basale si ancora alla super cie piale (=strato più esterno) ed inizia a

spostarsi verso l’esterno

• Traslocazione mediante le guide gliali radiali (tipica di neuroblasti glutammaergici): la

migrazione dei neuroni della zona ventrale avviene grazie alle cellula guide gliali radiali

(=popolazione di cellule progenitrici neurali all’interno della zona ventricolare) -> esse

producono un prolungamento, che esce dalla zona proliferativa e funge da supporto

lungo il quale il neuroblasto si sposta

• Migrazione tangenziale: i neuroni neuroblasti che diventeranno neuroni GABAergici,

attraversano parallelamente il manto corticale in via di sviluppo

- Il 1° strato corticale che si forma a seguito della migrazione è la pre-piastra, che si divide

in 2 regioni (che scompaiono dopo il periodo fetale):

• Zona marginale:

- contiene le cellule Cajal-retzius, che producono una proteina (=detta reelina) che

controlla il posizionamento dei neuroni nel giusto strato corticale e che segnala lo

stop alla migrazione (in modo che i neuroni si fermino nella giusta posizione)

- Origina il 1° strato della neo-corteccia

• Piastra corticale: origina tutti gli altri strati corticali, la supiastra e la sostanza bianca

3 fi fi fi ff

MATURAZIONE DEI NEURONI (6 mesi della fase neonatale - nascita)

- Raggiunto il loro posto, i neuroplasti sviluppano i processi neuronali (=assoni e dendriti),

che gli permettono di entrare a far parte del network formato dagli altri neuroni

- Dendriti: estro essioni tubulari deputate alla trasmissione del segnale dalla periferia al

centro del neurone:

• La loro crescita inizia nello stadio fetale e continua no ai 2 anni dopo la nascita

• Inizialmente sono singoli processi che sporgono dal corpo cellulare, pero poi

svilupparsi no a diventare spine

- Assoni: trasportano il segnale dal soma alla periferia:

• Hanno super cie liscia, rivestita di mielina

• si rami cano lontano dal corpo cellulare e solitamente sono uno per neurone

• Prendono contatto con la cellula target prima che i dendriti di essa siano

completamente formati

• In uenzano la di erenziazione dendritica e la formazione dei circuiti cerebrali

- I neuroni super ui vanno incontro alla morte per apoptosi, che inizia nella 16 settimana di

gestazione e prosegue no ad un anno dopo la nascita

- La sopravvivenza/morte dei neuroni dipende dal numero di fattori neutro ci (=nutrimento

di neuroni appena formati) che essi riescono ad assumere dalla cellula target -> ipotesi

neurotro ca: i neuroni in via di sviluppo competono fra loro poiché vi è solo una quantità

limitata di neurotro ne sintetizzate dalle cellule target

- I neuroni che stabiliscono connessioni e caci sono in grado di assumere più fattori

neutro ci => possono sopravvivere

- I neuroni che creano connessioni con regioni sbagliate vanno incontro ad apoptosi (sono

il 50% dei neuroni prodotti prima della nascita)

- Apoptosi ha funzione di:

• Regolare la creazione di circuiti neurali e caci

• Correggere errori nella produzione o nella migrazione neuronale

• Eliminare cellule con funzione transitoria nello sviluppo cerebrale

• Eliminare i progenitori naturali

- sinaptogenesi

I neuroni che sopravvivono vanno incontro a processo di ( ne del periodo

fetale - inizio della pubertà) = formazione di sinapsi -> si sovrappone all’apoptosi

- Poiché nei primi 2 anni di vita il quantitativo di neuroni che creeranno connessioni

adeguate è incerto, il cervello produce una quantità sovrabbondante di neuroni e

connessioni -> processo chiamato sinaptogenesi furiosa

4

fl fi fi fi fi fi fl

fl ff fi fi ffi ffi fi fi fi

- potatura sinaptica

Successivamente, inizia la (pruning) = eliminazione delle sinapsi

inutilizzate + ra orzamento di quelle utilizzate, si basa sull’esperienza e continua per tutta

la vita

- Potatura sinaptica è spiegata da darwinismo neuronale = rimangono in vita solo le

connessioni che vengono usate più spesso, e che quindi vengono maggiormente

ra orzate, mentre le altre si atro zzano

- Sinaptogenesi e pruning iniziano prima nelle regioni senso-motorie, per poi spostarsi alle

regioni associative con le più alte funzioni cognitive

- Mielinizzazione = assoni vengono rivestiti con una guaina mielinica dalle cellule gliali

(oligodendrociti per il SNC, mentre nel SNP cellule di Schwann)

- Guaina mielinica ha scopo di:

• Ampli care velocità di trasmissione del segnale

• Fornire protezione meccanica

• Isolare

STUDI DI NEUROGENESI NELL’ETÀ ADULTA

- Paternità: nelle scimmie è stato osservato che soggetti che hanno avuto esperienza di

paternità hanno avuto un aumento di nuovi collegamenti sinaptici (=>sinaptogenesi)

- Studenti universitari: studenti che preparano un esame hanno un aumento di materia

grigia nella corteccia parietale durante l’apprendimento ed un aumento di materia grigia

nell’ippocampo (memoria) dopo l’esame

- Esercizio sico: nei topo è stato osservato che una maggiore esposizione all’esercizio

sico porta una maggiore neurogenesi nella regione ippocampale

FATTORI GENETICI ED AMBIENTALI NELLO SVILUPPO DEL CERVELLO

- genetico, pellegrini)

A livello l’insorgenza di polimor smi (vedi può portare ad una/più

variazioni nello sviluppo del cervello

• Es. allele short del gene 5HTT: è associato ad una ridotta espressione del gene => ad

un minore livello di e cienza del trasportatore della serotonina => costituisce un

fattore di vulnerabilità

- ambientale

A livello vi sono 2 macro-categorie di eventi che possono in uenzare lo

sviluppo del cervello:

• Pre-natali: comportamento, abitudini, propensioni di genitori

• Post-natali: malattie, livello di istruzione, alimentazione, esposizione ad agenti tossici,

rapporto con i genitori, traumi, …

5

fi ff fi fi ff ffi fi fi fl

- modi che epigenetiche

I fattori ambientali in uenzano lo sviluppo del cervello tramite =

l’espressione di un gene

modi che che alterano senza alterare la sequenza nucleotidica

= modi che di DNA o mRNA che portano all’assenza/presenza della sintesi proteica

- Il fenotipo e la morfologia delle cellule hanno un di erente epigenoma -> in una cellula

muscolare sono accesi/spenti geni di erenti e il meccanismo che sta alla base della

diversa espressione genica è un meccanismo epigenetico

- meccanismi epigenetici

I principali sono:

• Metilazione del DNA

• Modi che istoniche

• Regolazione post-trascrizionale a carico di micro RNA

METILAZIONE DEL DNA

- Metilazione del DNA = aggiunta di un gruppo metile CH3 in posizione 5 di una di-

nucleotide Cpg (=citosina seguita da una guanina), avviene ad opera di un enzima

chiamato s-adenosin-metionina

- I di-nucleotidi Cpg sono disposti in tutto il genoma, concentrati vicino ai promotori dei

geni

- La metilazione del promotore disattiva la trascrizione del gene, poiché l’aggiunta del

gruppo metile al CH3 impedisce ai fattori di trascrizione di legarsi al promotore =>

assenza di prodotto proteico => meccanismo di controllo dell’espressione genica

- L’enzima responsabile dell’aggiunta di CH3 è la DNA metiltransferasi, che si distingue in 3

tipi:

• DNA metiltransferasi 3A (DNMT3A): opera la metilazione ex novo

• DNA metiltransferasi 3B (DNAMT3B): opera metilazione ex novo

• DNA metiltransferasi di mantenimento (DNMT1): permette di conservare il corretto

pattern di metilazione durante la mitosi nelle cellule glie

- La metilazione è implicata in:

• Di erenziamento cellulare durante lo sviluppo embrionale:

- allo stadio di morula: le cellule si de-metilizzano perché la loro memoria epigenetica

deve essere azzerate

- Allo stadio di blastocisti: inizia il processo di di erenziazione in cui è fondamentale la

metilazione

• Inattivazione del cromosoma X:

- poiché il cromosoma Y è molto più piccolo del cromosoma X, per non generare uno

squilibrio genico fra i 2 sessi uno dei due cromosomi X femminile viene metilato e

reso trascrizionalmente inattivo (durante lo stadio di blastocisti)

6

ff fi

fi fi fl ff ff ff fi fi

- l’inattivazione di un X piuttosto che l’altro è casuale ed ereditaria (=una volta

avvenuta, sarà sempre quello materno/paterno a rimanere inattivo per l’intera

discendenza)

• Imprinting genomico: per alcuni geni ereditati da entrambi i genitori, ne viene espressa

solo una copia (materna/paterna) = geni imprintati -> questo processo di imprinting

genomico è regolato dalla metilazione, che silenzia uno dei due geni

MODIFICHE DEGLI ISTONI

- Il DNA nel nucleo è condensato al livello del nucleosoma (=ottamero di istoni e D