Appunti integrati del corso di Neuropsicofarmacologia

A

FRISIUM HALCION IPNOVEL

EFFETTI FARMACOLOGICI BENZODIADEPINE

• Effetto ansiolitico;

• Effetto sedativo-ipnotico, inducono sonno (che può essere un effetto ricercato o collaterale nei disturbi di ansia);

• Anticonvulsivante;

• Miorilassante (usate anche nel trattamento del torcicollo);

INDICAZIONI TERAPEUTICHE: DISTURBI D’ANSIA

• Cura ansia acuta;

• Cura ansia cronica (trattamenti subcronici di 2-4 settimane e in associazione con Antidepressivi).

INDICAZIONI TERAPEUTICHE: DISTURBI DEL SONNO

• Diminuiscono la latenza del sonno (ci si addormenta più velocemente);

• Aumentano la durata totale del sonno, riducendo i microrisvegli;

Siccome le Benzodiazepine vanno ad alterare l’archittettura del sonno, ossia la naturale alternanza delle fasi, il sonno indotto da

questi farmaci è chiamato “chimico”. Questo avviene perché:

• Diminuiscono la durata dello stadio 1 e degli stadi 3 e 4 (onde lente);

• Diminuiscono il tempo di sonno REM ma ne aumentano i cicli.

Non si riesce ad entrare mai in un ciclo REM della durata necessaria ad avere sogni, infatti, con le Benzodiazepine non ci si ricorda

mai del sogno (cicli troppo brevi).

INDICAZIONI TERAPEUTICHE: EPILESSIA E CONVULSIONI

• Inibiscono lo sviluppo e la propagazione dell’attività epilettiforme nel SNC (eccitazione>inibizione)

ALTRE INDICAZIONI TERAPEUTICHE

Anestesia (soprattutto per ridurre il disagio ambientale e fisico):

• Indurre sedazione nel periodo preoperatorio o per procedure a bassa invasività (e.g., interventi endoscopici);

• Pre-anestesia fatta per ridurre ansia da operazione;

• Terapia intensiva.

Alcolismo

• Sindrome da stinenza alcolica, in cui sistema gabaergico risulta alterato e deve essere ripristinato.

Disturbi neurologici (si sfrutta effetto miorilassante)

• Controllo dell’ipertrofia e spasticità (Sclerosi multipla).

EFFETTI COLLATERALI BENZODIAZEPINE

• Eccessiva sedazione diurna;

• Possibile depressione respiratoria (i centri respiratori situati nel Bulbo, che monitorano la pressione di Co2, sono control-

lati dal sistema gabaergico, quindi eccessiva attivazione del sistema inibitorio può verificarsi questa condizione, anche se

meno rispetto ai barbiturici);

• A dosaggi tossici si può avere possibile depressione cardiocircolatoria (diminuzione frequenza cardiaca e caduta pressione

arteriosa);

• Tolleranza;

• Dipendenza, sia fisica (ossia data dalla modificazione dei recettori che sono continuamente bersagliati da questi farmaci)

che, soprattutto, psicologica.

LA SINAPSI GABAERGICA: SITO D’AZIONE DEI FARMACI ANSIOLITICI ED IPNOTICI

Target di questi farmaci è la sinapsi gabaergica, a livello della quale le correnti vengono amplificate perché vanno a legarsi sul

recettore GABA (sito diverso rispetto a quello del GABA) e favoriscono apertura del canale indotta dal GABA. È importante ricor-

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dare che i recettori GABA sono associati ad un canale ionico, mediano l’azione inibitoria perché l’apertura del canale aumenta

A

l’influsso di cl- che induce iperpolarizzazione della membrana su cui si trova. Il recettore presenta siti di legame anche per ansioli-

tici, ipnotici ed antiepilettici. Vengono bloccati dalla Bicucullina (che si lega nello stesso sito del GABA, impedendone l’azione).

L’effetto iperpolarizzante non si verifica sempre: infatti, lo spostamento di Cloro dipende dall’attività di pompe associate alla

membrana. L’ attività delle pompe varia a seconda del grado di maturazione della cellula neuronale:

• NKCC1 (che lavora maggiormente, rispetto alla KCC2, nei neuroni immaturi o danneggiati): si ha una concentrazione

maggiore di Cloro all’interno della cellula rispetto che all’esterno e si ha la fuoriuscita di quest’ultimo, causando depola-

rizzazione;

• KCC2 (neuroni maturi): in questo caso la concentrazione di Cloro dentro la cellula è minore rispetto all’esterno e questo

entra, causando iperpolarizzante.

Durante lo sviluppo, il GABA è il primo neurotrasmettitore a diventare funzionale e rappresenta la principale spinta eccitatoria.

Pertanto, nelle prime fasi dello sviluppo si presenta un Potenziale di Depolarizzazione Gigante (Giant Depolarization Potential,

GDP) che genera importanti oscillazioni nella concentrazione di Calcio, fondamentale per promuovere la crescita neuronale e la

formazione di sinapsi.

Questo processo spiega perché la somministrazione delle Benzodiazepine nei bambini e nelle donne in gravidanza è una questione

particolarmente delicata. Infatti, si può avere un effetto paradosso: funzioni simil-anfetamine. Solitamente nei bambini si dà solo

in presenza di convulsioni.

RECETTORE GABA A

Le subunità nel recettore si uniscono fra loro attraverso un legame che si verifica tra

estremità carbossilica e quella amminica. Fra le subunità dello stesso tipo esiste

un’identità del 70% mentre, fra subunità diverse, del 30%. Sono possibili circa 170.000

combinazioni, non tutte espresse nel cervello. Infatti, si ha una diversa distribuzione

delle subunità che costituiscono il recettore a seconda dell’area cerebrale considerata,

che rispecchia le diverse funzioni a cui essi sono deputati. Questa diversa espressione

cambia anche durante il corso della vita (sostituzione delle subunità a seconda dello

stadio di evoluzione): ad esempio, nell’Ippocampo la subunità α5 è la più espressa. Nel

SNC, forma più frequente è la 2α2β1γ.

I siti di legame per il GABA sono 2 per recettore e sono localizzati all’interfaccia fra sub β e α,

quello per Benzodiazepine fra α e γ (contraddistinto da tre particolari AA: Treonina, Glicina e

Istidina). La mutazione dell’Istidina in posizione 101 porta ad alterazione del sito di legame,

non permettendo alle BDZ di legarsi. Questa capacità è stata sfruttata per capire quali delle

diverse subunità α fossero in grado di mediare i diversi effetti farmacologici delle BDZ, che sono

molto eterogenei fra loro. Pertanto, si è andati a modificare l’Istidina 101 con un altro AA, per

vedere se il recettore che si formava con questa mutazione, non in grado di legare BDZ, fosse

ancora in grado di mediare effetti farmacologici tipici di questi farmaci. Le subunità insensibili

alle BDZ sono α4 (Giro Dentato dell’Ippocampo) e α6 (cervelletto). Le subunità α hanno diversa

distribuzione cerebrale: α1, Ippocampo e Cervelletto (β2 e 3 occupano le stesse aree), l’α2

tutte le aree non occupate dal precedente.

Le BDZ potenziano la trasmissione gabaergica aumentando la frequenza di apertura del canale, ma non sono attivi in assenza di

GABA (c’è ancora possibilità di controllo). Sullo stesso sito di legame, oltre le BDZ (agonisti) si legano anche antagonisti competitivi

(Flumazenil, che non modifica attività del recettore, perché GABA funge allo stesso modo ma le BDZ non possono agire) e antago-

nisti inversi (Beta-carboline, che hanno effetto opposto alle BDZ).

Il Flumazenil è un’imidazobenzodiazepina ed ha un’altissima affinità per il recettore BDZ (affinità>rispetto a BDZ, quindi le spiazza).

Mostra una bassa biodisponibilità (Endovena) e viene metabolizzato in maniera rapida e completa (emivita di 60 minuti). Viene

impiegato per risveglio da anestesia indotta da BDZ o per contrastare intossicazione data da queste. Le reazioni avverse principali,

che dipendono principalmente dalla dose (ad alte concentrazioni non sono più antagonisti, ma antagonisti inversi simil- beta car-

boline) sono vomito e agitazione psicomotoria. In sperimentazione preclinica, il Flumazenil viene utilizzato per far precipitare la

crisi di astinenza da BDZ (animali in trattamento cronico con BDZ, si vuole osservare crisi di astinenza, anziché aspettare che la

concentrazione di BDZ ematica diminuisca, si usa il Flumazenil che le spiazza dal sito di legame: crisi di astinenza sarà più grave

maggiore sarà la dose somministrata durante il trattamento e maggiore la sua durata).

Le β-carboline sono ammine organiche composte da un anello di piridina fuso con un nucleo di indolo. Essenso agonisti inversi,

induzono effetti opposti a quelli delle BDZ convenzionali (arousal, ansia e panico, spasmi muscolari, insonnia e convulsioni. Sono

in grado di ridurre l’affinità del recettore per il GABA , riducendo la frequenza di apertura del canale. L’azione è bloccata dal

A

Flumazenil.

A seconda del tipo di BDZ che si considera possiamo avere diverse curve di interazione con il proprio sito recettoriale, determinate

dalla capacità diversa delle BDZ di legarsi al recettore con una certa affinità (i più affini si legano con dosi più basse, i meno affini

con dosi più alte). Questo aspetto si può osservare dallo spostamento della curva lungo l’asse delle x (curve più a sinistra dell’asse

x sono di BDZ con maggiore affinità, pertanto si legano a dosi basse; a destra dell’asse x, invece, troviamo i farmaci che hanno

affinità bassa e si legano a concentrazioni maggiori). D’altra parte, l’asse y rappresenta il numero di recettori che questi farmaci

sono in grado di legare: se prendiamo una stessa concentrazione di farmaco, vediamo che Diazepam lega un maggior numero di

recettori, mentre il Flumazenil molti meno. Quindi, in base alle curve di efficacia si può capire sia la potenza che attività intrinseca

del farmaco: Flunitrazepam si lega al recettore con potenza elevata (a dosi basse lega 50% recettori) e ha attività intrinseca molto

elevata per la capacità di legare molteplici recettori.

In base all’azione e alla potenza si possono quindi distinguere:

• Agonisti inversi totali: producono una modificazione opposta a quella degli agonisti con tendenza a chiudere il canale del

β-carboline

Cl, rendendo il neurone particolarmente vulnerabile all’eccitazione. (DMCM);

• β-carboline

Agonisti inversi parziali: debole attività intrinseca. (FG7142);

• Antagonisti: debolissima o nulla attività intrinseca ma buona potenza, interferiscono o prevengono l’interazione sia di

agonisti che di agonisti inversi con il recettore. Flumazenil;

• Agonisti parziali: debole attività intrinseca (non producono un effetto massimale anche quando tutti i recettori sono

occupati), antagonizzano gli effetti degli agonisti totali. Clonazepam, Bretazenil, Clordiazepossido;

• Agonisti completi: buona attività intrinseca (producono un effetto massimale sul recettore) Diazepam, Midazolam, Flu-

nitrazepam.

Nota: gli agonisti inversi sono poco usati in clinica perché portano ad effetti inde