Appunti discorsivi sulle dislipedemie

Le HDL

Le HDL sono ricche soprattutto in fosfolipidi. Le loro apolipoproteine sono di origine sia epatica, sia intestinale, il loro assemblamento avviene a livello ematico, prima si dispongono in complessi piccoli, piatti e con poco colesterolo chiamati HDL3.

Si stima che ogni 1mg/dL di aumento del colesterolo HDL diminuisca il rischio cardiovascolare del 2% negli uomini e del 3% nelle donne; questa diminuzione del rischio cardiovascolare è probabilmente dovuta a due fattori: maggiore contenuto antiossidante e trasporto inverso di colesterolo. Il trasporto inverso di colesterolo è permesso da ABC1 che trasporta il colesterolo attraverso la membrana plasmatica delle cellule; inoltre ApoA-I contenuta nelle HDL, attiva LCAT che trasforma il colesterolo in estere permettendogli così l'accesso al core idrofobico.

Le HDL consegnano colesterolo al fegato o direttamente venendo captate dal fegato (tramite il recettore SR-B1) oppure cedendo prima il loro colesterolo esterificato.

alle LDL o IDL, grazie alla proteina CETP (cholesterol ester transport protein), le quali verranno poi captate dal fegato. L'esercizio fisico aumenta le HDL e riduce le LDL ma il preciso meccanismo con cui ciò avviene non è noto. Il trasporto inverso consente in definitiva di prelevare il colesterolo dalle foam cells e portarlo al fegato, avendo quindi azione antiaterosclerotica.

Trigliceridi endogeni e steatosi epatica. La sintesi dei trigliceridi avviene sia nel tessuto adiposo, sia a livello enterocitario che a livello epatico. Il fegato è un organo fondamentale sia nel metabolismo glicidico che in quello lipidico, agendo come una sorta di "banca" che può accumulare trigliceridi di origine dietetica o di sintesi endogena ed immetterli in circolo in caso di necessità. Se vi è un eccessivo accumulo di trigliceridi si parla di una condizione nota come steatosi epatica.

Durante il digiuno il glucagone, nel tessuto adiposo, attiva la

semplice veniva utilizzata dall'Harrison:

• Ipertrigliceridemie isolate
• Ipercolesterolemie isolate
• Iperlipidemie in forma mista

Tuttavia l'ultima classificazione adottata da Harrison consiste in una suddivisione in base al meccanismo patogenetico (con cinque pathways principali che possono essere alterati, spesso più di uno risulta alterato nella stessa patologia):

1. Assemblaggio e secrezione di VLDL ricche in TG da parte del fegato
2. Lipolisi delle LP ricche di TG da parte delle LPL
3. Uptake mediato dal recettore delle LP ApoB positive da parte del fegato
4. Metabolismo cellulare del colesterolo nell'epatocita e nell'enterocita
5. Neutral lipid transfer ed idrolisi dei fosfolipidi nel plasma

TG=trigliceridi; LP=lipoproteine; LPL= lipoprotein lipase

Non verrà trattato nello specifico

Un esempio di dislipidemia dovuta a più pathway alterati è quella conseguente al diabete, in questo caso i pathway alterati sono 1 e 3.

Cause di alti

• livelli di LDL
• Ipotiroidismo=sufficiente somministrare ormone tiroideo ed il colesterolo diminuisce
• Sindrome nefrotica
• Colestasi (stasi del flusso di bile)
• Porfiria acuta intermittente
• Anoressia nervosa
• Farmaci (carbamazepina, ciclosporina, tiazidi)
• Cause di bassi livelli di LDL
• Malattia epatica severa
• Ipertiroidismo=da trattare con farmaci, come metimazolo, che inibiscono la sintesi degli ormoni tiroidei)
• Cause di alti livelli di HDL
• Esercizio fisico
• Alcol (ma aumenta anche le VLDL e le LDL)
• Cause di alti livelli di VLDL
• Obesità
• Diabete mellito di tipo II
• Sindrome nefrotica
• Steatosi epatica
• Cause di alti livelli di chilomicroni
• Diabete mellito di tipo II
• In generale inducono la forma mista tutte le cause di eccessivo rilascio di VLDL, come ad esempio:
• insulino resistenza (l'obesità è associata ad insulino resistenza, l'insilino resistenza è la causa del diabete mellito di tipo II)
• eccessivo consumo di

carboidrati● eccessivo consumo di alcolici● sindrome nefrotica.

Una dieta ricca in carboidrati favorisce la sintesi di lipoproteine poiché i carboidrati sono usati come substrato per la sintesi de novo di acidi grassi, è importante dunque non che non si assumano troppi carboidrati come avviene tipicamente nella western diet ma piuttosto consigliare di adottare una dieta mediterranea.

L'eccessivo consumo di etanolo inibisce la β-ossidazione epatica degli acidi grassi liberi e aumenta i livelli epatici di NADH, promuovendo la sintesi di trigliceridi e di conseguenza la loro immissione in circolo come VLDL.

La resistenza all'insulina causa aumentati livelli di VLDL per vari motivi tra cui la mancata inibizione di HSL (lipasi ormone-sensibile) del tessuto adiposo con continuo rilascio di acidi grassi in circolo anche nel periodo post-prandiale, i quali giungono al fegato che li impacchetta nelle VLDL e li reimmette nella circolazione.

Nella sindrome nefrotica si ha

Eccessiva produzione di VLDL, la causa molecolare non è ancora del tutto conosciuta, si ritiene l'aumento di VLDL dovuto ad un compenso della ipoalbuminemia indotta dall'eccessiva perdita renale di questa proteina.

La Sindrome di Cushing è dovuta ad alti livelli di cortisolo, spesso la causa è iatrogena (eccessiva somministrazione esogena di glucocorticoidi) ma esiste anche una forma endogena dovuta o ad un tumore benigno della surrenale che secerne cortisolo o ad tumore benigno ipofisario secernente ACTH. Questa sindrome determina aumento di VLDL a causa di alterato metabolismo ed aumento della fame da eccesso di glucocorticoidi.

Ipertrigliceridemie isolate

In questi casi il colesterolo ematico è normale, ma i trigliceridi sono aumentati. Possono essere dovute sia ad eccesso di chilomicroni che di VLDL che di entrambi.

La causa è sempre una ridotta lipolisi oppure una aumentata sintesi epatica che dipende dalla disponibilità di acidi grassi liberi.

dal bilancio energetico, dalla disponibilità di glicogeno e allo stato ormonale (insulina/glucagone). La maggior parte delle forme è di origine metabolica, tuttavia esistono casi rari (1:1 milione) dovuti a mutazioni di geni di ApoC-II o di LPL (queste forme possono essere inoltre aggravate però da una dieta ricca in lipidi). Tuttavia lo stato di eterozigosi del difetto di LPL è più frequente e si osserva nel 5-10% dei casi con ipertrigliceridemia isolata. In casi di ipertrigliceridemia il plasma o il siero risulta torbido (trigliceridi > 400mg/dL) (fisiologicamente si aggirano intorno a 50-60mg/dL). Se trigliceridi > 1000mg/dL si osservano xantomi eruttivi con papule di colore rosso-arancione sul tronco ed arti. Ricordiamo che l'ipertrigliceridemia isolata non dà aumentato rischio cardiovascolare, ma dolore addominale per epatosplenomegalia dovuta a deposito di trigliceridi in questi organi. L'altro grande rischio è quello di

pancreatite acuta. Le cellule reticolo-endoteliali della milza sono spesso ricche di trigliceridi con aspetto simile alle foam cells. La terapia è dietetica con la riduzione dell'apporto di lipidi nella diete, fino a valori di 15g/die (con supplementazione di vitamine liposolubili), farmaci come i fibrati (in particolare il fenofibrato) si sono rivelati poco utili.

Ipercolesterolemie isolate trattate con l'ipercolesterolemia forme combinate. A proposito di forme metaboliche, spesso queste non causano ipercolesterolemia isolata ma si manifestano come iperlipidemie miste. Infatti obesità e diabete mellito di tipo II, malattie molto frequenti, sono accompagnate dalla forma mista.

Nelle forme miste, aumentando sia colesterolo che trigliceridi, vi è maggior rischio cardiovascolare e quindi l'intervento medico a 360 gradi risulta fondamentale. L'intervento medico consiste nella prescrizione di: dieta, esercizio fisico, farmaci per normalizzare il metabolismo.

del glucosio (soprattutto nel diabete) e per controllare l'ipertensione (soprattutto nella sindrome metabolica). Questa può essere anche causata da disordini genetici:

• Mutazioni della Lipasi epatica, malattia rara dove le VLDL e IDL non possono essere trasformate in LDL, ne consegue l'aumento generale dei lipidi ematici.
• Iperlipoproteinemia di tipo III (Disbetalipoproteinemia o FDBL), è dovuta alla variante genica del gene di ApoE, ApoE2. ApoE3 è la più comune e determinante il fenotipo sano, mentre ApoE4 è associata alla malattia di Alzheimer (entrambe le varianti E2 ed E4 differiscono da E3 per un amminoacido). La presenza di ApoE2 è considerabile più come fattore di rischio che fattore eziologico, nonostante l'Harrison la classifichi come una vera e propria patologia, tanto è vero che la frequenza di ApoE2 in omozigosi è di 1:10.000 per gli omozigoti, ma solo una piccola parte degli omozigoti manifestano

iperlipidemia e aumentato rischio cardiovascolare (penetranza ridotta). I fattori che possono precipitare il fenotipo sono i soliti: dieta ricca in lipidi, il diabete mellito di tipo II, l'obesità ma anche l'ipotiroidismo, la malattia renale con insufficienza, HIV, difetto di estrogeni (spesso nelle donne, anche con ApoE2 in omozigosi la patologia si manifesta dopo la menopausa), eccessivo utilizzo di alcol e di certi farmaci. Si manifesta come accumulo sia di lipoproteine che di trigliceridi, dovuto a mancata efficienza nella captazione di IDL e di remnants dei chilomicroni nel fegato. Tutto ciò causa xantomi tubero-eruttivi, xantomi palmari di colore giallastro, rischio di malattia coronarica prematura, periferal vascular disease (aterosclerosi delle arterie dell'arto inferiore con gangrena del piede). Il trattamento è simile alle forme puramente