Appunti di Tecnologie farmaceutiche 2

TECNOLOGIE FARMACEUTICHE II

Un medicinale deve avere obbligatoriamente alcune informazioni scritte sull’astuccio:

dosaggio, composizione, eccipienti ecc

Il foglietto illustrativo è suddiviso in 6 paragrafi:

1. Che cos’è X e a che cosa serve?

2. Che cosa deve sapere prima di prendere/usare X?

3. Come prendere/usare X?

Ex dose raccomandata da 25 mg/3,6 mg fino a 45 mg/6,4 mg per kg di peso corporeo

al giorno in due dosi suddivise

Sul flacone troviamo: 400mg/57mg/5ml

Per un individuo di 15 kg

- Si calcola 25x15

- Si calcola la proporzione 400:5 = 375:x

- X= 4,69 che dividiamo per 2 perché due sono le somministrazioni e si arriva

a2,34 che si arrotonda a 2,5 perché il range è molto ampio

4. Possibili effetti indesiderati

5. Come conservare X

6. Contenuto della confezione e altre informazioni

FORME FARMACEUTICHE

1. Polveri: sono costituite da materiale allo stato solido, sono i sistemi più

semplici, si possono utilizzare per formare un preparato, possono essere usati

come eccipienti oppure possono essere utilizzate per alcune operazioni come le

miscelazioni di polveri, la granulazione, il riempimento delle capsule (dosaggio

monolitico) e la compressione (realizzazione compresse; si può passare prima

dal granulato e si possono rivestire con altri materiali, come una sottile pellicola

di polimero).

I preparati si classificano sulla base della forma fisica:

- Solido

- Semisolido

- Liquido

Un solido che passa in soluzione attraverso un solvente è la DISSOLUZIONE ed è

diverso dal cambiamento di stato (passaggio da solido a liquido).

I preparati si classificano sulla base della via di somministrazione, le quali sono

scelte sulla base dell’obbiettivo che si vuole raggiungere.

I preparati si classificano in base alla modalità di liberazione del pa: la forma

farmaceutica è costruita in modo che presenti il pa in una forma e in una quantità tale

per cui venga assolta la funzione del medicinale:

- Se la forma farmaceutica è una compressa (entità solida e monolitica) e al

momento della somministrazione non avvengono alcuni fenomeni

(dissoluzione), il pa non viene liberato perché la compressa in quanto forma

solida non può essere assorbita (o difficilmente viene assorbita).

A rilascio immediato

 A rilascio modificato: il pa viene liberato poco per volta



Forme farmaceutiche solide

- Capsule molli

- Compresse

- Polveri

- Granulati

Sono solitamente confezionate a dose singola e il vantaggio risiede nella precisione

del dosaggio, nell’eliminazione della necessità di strumenti per la misurazione e nella

stabilità.

Le forme farmaceutiche solide sono più stabili di quelle liquide e il periodo di validità è

di almeno 2 anni (arriva anche fino a 5). Un prodotto si definisce “stabile” sotto vari

punti di vista:

- Stabilità microbiologica; un prodotto si definisce sterile quando c’è una

-6

probabilità di 10 di trovare un pezzo contaminato, ma ci sono alcuni prodotti,

come quelli orali, che non hanno l’obbligo di sterilità in quanto il tratto gastro-

intestinale è stato progettato per ricevere sostanze dall’esterno, sebbene non

debbano contenere alcuni microrganismi, come e. coli. Dire che un prodotto è

stato sterilizzato, non equivale a dire che il prodotto è sterile: dopo che è stato

trattato con una particolare metodologia (ex calore umido, autoclave), per

affermare che sia stato effettivamente sterilizzato deve passare i saggi di

sterilità presenti in farmacopea. I composti solidi sono più stabili di quelli liquidi

che hanno base acquosa.

- Stabilità chimica, in particolare quella della struttura chimica, cioè sia l’attivo

che gli eccipienti nel periodo di validità devono mantenere la stessa struttura, in

quanto, altrimenti, si perde l’efficacia (diventa incapace di agire sul bersaglio)

oppure si potrebbero trovare molecole tossiche che derivano dalla degradazione

del principio attivo. Qualsiasi reazione chimica coinvolge le molecole e si svolge

in soluzione, quindi, lo stato solido è una condizione per cui si presuppone che

non ci siano molecole libere e, qualora lo fossero, le reazioni sarebbero molto

lente, in quanto la materia allo stato solido a livello molecolare sono legate fra

loro. Quando il prodotto diventa liquido si creano le condizioni per reagire.

Nonostante ciò, esistono comunque molecole che, anche in forma solida, sono

estremamente instabili per loro natura (ex levotiroxina sodica). In alcune

situazioni si inseriscono eccipienti, i quali servono per garantire stabilità e

devono avere essi stessi stabilità.

- Stabilità fisica: nello stato solido, in determinate condizioni, il medicinale può

andare in contro a meccanismi per cui perde consistenza. Nei liquidi, tali

fenomeni sono molto più frequenti, ad esempio nelle sospensioni si forma

facilmente il sedimento oppure le particelle si aggregano.

Qualsiasi azione farmacologica, locale o sistemica, richiede che il pa si presenti

all’organismo sotto forma di molecole, quindi, quando il preparato è solido il principio

attivo dev’essere liberato (biofarmaceutica); ciò può avvenire con diversi

meccanismi e il risultato è la presenza dell’attivo in soluzione nei liquidi biologici.

Ci sono alcuni medicinali che nascono solidi, ma al momento dell’uso devono essere

trasformate in un liquido perché altrimenti non sono somministrabili, quindi, devono

essere manipolati estemporaneamente. Per effettuare la ricostituzione è

necessaria la presenza del veicolo: ci sono alcuni medicinali in cui il solvente viene

fornito, in altri può essere l’acqua potabile. Talvolta, l’acqua potabile non è solo H2O,

quindi, qualora vi siano problemi di interazione del pa con le sostanze presenti

nell’acqua, viene fornito anche un flacone di acqua adatta (ex ciprofloxacina

interagisce con il calcio). Anche nei trattamenti aeresol o nei prodotti da nebulizzare si

assiste ad una manipolazione estemporanea e qualora vi siano problemi di

compatibilità, è presente una sezione nel foglietto illustrativo chiamata

“incompatibilità”, se non è presente, si raccomanda di utilizzare solo acqua. Nel

momento in cui si trasforma la polvere in un liquido non ha più la stessa durata e non

si parla più della stabilità della forma solida, infatti, ci saranno informazioni che si

riferiscono alla nuova stabilità e alle nuove modalità di conservazione.

La composizione del prodotto è ideata anche in base alla via di somministrazione, in

quanto, ad esempio, se il prodotto è ad uso iniettabile vi è meno scelta di eccipienti

rispetto all’uso orale.

I contenitori possono essere primari e secondari: quelli secondari sono a diretto

contatto con il medicinale, i primari contengono anche il contenitore secondario. I

dispositivi, invece, oltre ad avere la funzione protettiva, è necessario per la

somministrazione e bisogna saperlo utilizzare correttamente. Sia nel caso di medicinali

conservati in contenitori, che in dispositivi bisogna conoscere le modalità d’uso.

Le forme solide rendono abbastanza semplice la presentazione dell’unità di

dosaggio, cioè alla quantità di principio attivo presente in una forma farmaceutica, ad

esempio in una compressa o in una bustina. La dose, invece si riferisce alla quantità di

medicinale che effettivamente si assume (si possono assumere anche due

compresse). L’unità di dosaggio differisce dalla concentrazione: sul prodotto

monodose è presente l’unità di dosaggio di principio attivo per singola forma

farmaceutica, nei prodotti multidose è obbligatorio indicare la quantità totale di

preparazione farmaceutica, ma viene indicata anche la concentrazione. Nei medicinali

in cui bisogna essere precisi per quanto riguarda il dosaggio, la concentrazione viene

indicata su un volume (qualora la forma farmaceutica sia liquida) specifico, che

corrisponde all’unità di dosaggio. La concentrazione viene sempre espressa con un

RAPPORTO.

VARIAZIONI DI CONCENTRAZIONE:

300 mg/3 ml, versando la fiala in un matraccio da 100 ml la concentrazione sarà

300mg/100 ml, quindi 0,3%. Non si deve fare la proporzione perché diluendo cambia la

concentrazione. Se si vuole applicare la legge della diluizione la formula corretta è:

300 mg/3ml * 3 ml = x mg/3ml * 100 ml le unità di misura devono essere le stesse.



DISSOLUZIONE

Il processo di dissoluzione di una particella solida prevede:

1. Soluto allo stato solido, in questo caso, che è costituito da molecole tra di loro

legate attraverso legame non covalenti; la particella solida può essere cristallina

o amorfa, a seconda del fatto se i legami siano o meno ordinati e organizzati

2. Il soluto viene messo a contatto con il solvente e si rompono i legami che

tengono insieme la particella di soluto

3. Si formano nuovi legami tra soluto e solvente

La dissoluzione è una dispersione molecolare.

 La solubilità è una proprietà chimico-fisica che indica il n° massimo di molecole

 che, in funzione delle molecole di soluto, riescono ad andare in soluzione; la

solubilità è una concentrazione, in particolare la concentrazione della soluzione

satura

Nella soluzione satura il soluto non si scioglie più e sedimenta



Per misurare la solubilità si arriva alla soluzione satura, si separa il corpo di fondo e si

esegue un’analisi quantitativa; ci si deve comunque assicurare di essere arrivati

all’equilibrio ed è importante indicare la temperatura.

Medicinali in polvere

Talvolta le polveri possono essere direttamente rovesciate in bocca o essere utilizzati

tal quali attraverso altre vie di somministrazione, altre volta è necessario che vengano

disciolte in un volume di solvente per costituire soluzioni e sospensioni, sia orali che

non.

Le polveri, dal punto di vista fisico, sono una collezione eterogenea di particelle solide.

Tutte le polveri sono eterogenee, cioè le particelle che le costituiscono non sono tra di

loro uguali: hanno eterogeneità di forma e dimensione.

Si parte da materie prime, si trasformano in intermedi, in cui può essere presente più

di un componente, e successivamente si costituiscono le forme farmaceutiche.

La particella è l’unità solida costitutiva della polvere. Un solido può esistere sia in

forma cristallina che amorfa e il solido amorfo, solitamente, è più facile da

solubilizzare perché i legami disorganizzati sono più facili da rompere rispetto a quelli

organizzati, presenti nel solido cristallino. statistico.

La polvere si può definire “popolazione di particelle”, in senso prettamente

Proprietà delle polveri



Fondamentali ogni particella ha la propria dimensione, la quale è lineare

(diametro); si deve delineare anche la dimensione complessiva delle particelle delle

polveri. Dal momento che le particelle hanno forme irregolari, misurarne le dimensioni

risulta essere complessa. È fondamentale anche individuare l’area superficiale

specifica, cioè la superficie del solido rapportata al volume.

Derivate sono le proprietà di assestamento e di flusso: l’assestamento fa

riferimento a come la polvere si dispone in un contenitore, mentre il flusso fa

riferimento al movimento della polvere nel suo insieme. Tutte le operazioni

farmaceutiche fanno capo allo spostamento e all’impaccamento delle polveri.

Le proprietà influenzano le fasi tecnologiche (movimentazione, miscelazione,

riempimento, ad esempio, di capsule, sedimentazione e sedimento) e le fasi

biofarmaceutiche (dissoluzione, deposizione, tollerabilità, assorbimento del pa).

Dimensioni



Quando si misura una grandezza lo si attraverso uno strumento, quando si calcola si

utilizza un’equazione matematica o una legge fisica.

Si misura una proprietà di una certa particella e tale misura si utilizzerà per calcolare il

diametro della stessa attraverso una formula.

Dal momento che le particelle di una polvere sono di forma irregolare si assume che la

particella che si prende in esame sia equivalente ad una sferica in quanto, conoscendo

la sua dimensione lineare, ossia il diametro, si riesce a conoscere facilmente la sua

superficie e il volume; anche per il cubo vale la stessa cosa, ma sapendo che la

polvere è soggetta a movimenti, la forma sferica risulta più comoda.

1. Della particella reale si misura una certa proprietà misurabile

2. Si assume che la proprietà della particella reale (R) sia equivalente alla stessa

proprietà della particella sferica (S) immaginaria: si può misurare la velocità con

cui R sedimenta e si assume che S abbia la stessa velocità di sedimentazione

3. La velocità di sedimentazione è proporzionale al diametro della particella al

quadrato e grazie alla legge di Stokes* si riesce a calcolare il diametro

2

*D x (ro – ro ) x g / 18 eta

p.reale m

Tale procedura si chiama analisi granulometrica/dimensionale per sedimentazione

gravitazionale; questo metodo non si può applicare nel caso di particelle molto piccole

(di dimensioni inferiori al micron), quindi si sceglie un’altra proprietà misurabile.

diametro sferico equivalente di Stokes

Il diametro che viene calcolato si chiama .

2

Area sfera: pi greco x d

 3

Volume sfera: pi greco x d /6



Per la stessa particella reale esiste più di una sfera equivalente in quanto esiste più di

una proprietà misurabile.

Ex area di proiezione che si misura con il microscopio ottico

QUINDI il diametro sferico equivalente può essere di vari tipi, ad esempio di

 superficie, di volume ecc e dipende dal tipo di analisi dimensionale utilizzata.

ESEMPIO:

determinare il diametro sferico equivalente di una particella “mattone” con

dimensioni:

l 3 micron

 w 2 micron

 

h 1 micron

  2

superficie totale = 22 micronmetri conoscendo la superficie, applico la formula



inversa dell’area di una sfera per trovare il diametro:

d = radice di area su pi greco, quindi 2,65 micron. D è il diametro sferico equivalente

s s

di superficie 3

volume = 6 micronmetri conoscendo il volume, applico la formula del volume



inversa della sfera per calcolare il diametro:

d = radice cubica di 6 x V su pi greco, quindi 2.25 micron. D è il diametro sferico

v v

di volume

equivalente

A seconda della tecnica avremo risultati diversi, che non saranno mai corrispondenti a

quelli della realtà in quanto si opera un’approssimazione.

può

La dimensione da utilizzare è quella che si utilizzare:

- in base agli strumenti di cui si dispone

- in base alle caratteristiche delle particelle (ex quelle molto piccole non

sedimentano); perché

Se si hanno a disposizione due tecniche, si deve tenere conto del si sta

svolgendo la misurazione: ad esempio, se si deve fare una sospensione, è intelligente

utilizzare il diametro sferico equivalente di stokes.

Le particelle non sono tutte uguali fra loro e ciò che è importante è l’entità

dell’eterogeneità, quindi, la distribuzione dimensionale. Si mette in relazione la

grandezza che si sta misurando, in questo caso, il diametro, e la frequenza

percentuale, cioè quante particelle (quanti g, se non si possono contare) sul totale

(sempre in g) hanno una dimensione in particolare: si ottiene una curva a campana da

cui si può ricavare il valore più frequente (moda) e apprezzare la larghezza della curva,

che corrisponde all’entità dell’eterogeneità (se è larga è molto eterogenea).

Per costruire una curva si sceglie un intervallo di diametro e si numerano le particelle

che rientrano in quell’intervallo. Tuttavia, dal momento che nel grafico non possiamo

inserire un intervallo, si fa una media dei due valori dell’intervallo, ad esempio se

l’intervallo è tra 2 e 4 micron, come dimensione si sceglie 3.

Per costruire la curva serve:

- dimensioni misurate

- quantità di particelle misurate

cumulando le frequenze, si generano le curve di distribuzione cumulativa, che sono

due e sono:

- quella che parte da 0 e arriva 100 si chiama undersize, la quale evidenzia qual

è la percentuale delle particelle che hanno una misura minore di un tot;

accumulare i dati significa, partendo dalle dimensioni più piccole, sommare le

frequenze fino ad arrivare a quelle più grandi

- quella che parte da 100 e arriva a 0 si chiama oversize, la quale evidenzia qual

è la percentuale delle particelle che ha una misura maggiore di un tot;

accumulare i dati significa, partendo dalle dimensioni più grandi, sommare le

frequenze fino ad arrivare a quelle più piccole

da queste curve si estrapola il diametro del:

- 10 % della distribuzione (d10)

- 50 % della distribuzione (d50)

- 90 % della distribuzione (d90)

Da questi si calcola il valore span (d90 – d10) / d50 che informa sull’ampiezza di

distribuzione

Prestando attenzione alla pendenza della curva, si può capire il grado di eterogeneità

della polvere: se la curva ha una pendenza elevata le particelle hanno una dimensione

molto simile, quindi la polvere è omogenea.

(2.9 nella farmacopea sotto questo numero si trovano i saggi tecnologico-



farmaceutici)

2.9.35 POWER FINENESS

Vengono descritti i metodi di analisi da utilizzare per costruire le curve cumulative e

vengono definiti i valori da estrapolare da tali curve (d90, d50, d10).

La distribuzione può essere UNIMODALE, in cui è presente solo un valore come moda,

quindi, il grafico risulta avere una sola campana, ma può anche essere BIMODALE, in

cui si distinguono due gruppi le cui dimensioni sono distribuite diversamente (ex un

gruppo con dimensioni tra 40 e 200 e uno da 200 e 1000); in questo caso il grafico

risulta avere due campane e due mode, cioè due valori più frequenti.

Distribuzione bimodale = eterogeneità

Granulometria

La granulometria riguarda la misura delle particelle di polveri e in essa rientrano

diverse tecniche. Siccome il movimento delle particelle è simile quando hanno

dimensioni simili, esse si dispongono spontaneamente in base alla dimensione (vedi

esempi anche in natura, sabbia o ghiaia).

Le tecniche sono classificate in base a:

- Intervallo dimensionale analizzabile

- Dimensione del campione, in particolare la quantità del campione (ex per i

setacci servono diverse decine di grammi)

- A secco o ad umido

- Manuali o automatici

- Velocità dell’analisi

Tipi di tecniche:

Setacci (su particelle nell’ordine dei 75-100 micron)

 Microscopia (microparticelle)

 Coulter counter (microparticelle)

 Diffrazione del raggio laser

 Analisi per sedimentazione (anche con altre accelerazioni diverse da quella di

 gravità terrestre)

Metodi per determinazione diametro aerodinamico

 Adsorbimento (misura l’area superficiale specifica)

 Permeabilità all’aria (misura l’area superficiale specifica)



Setacci analitici si analizzano materiali grossolani con limite 75 micron (almeno 80%

del campione). sono composti da reti di acciaio fissate su una struttura cilindrica. Sono

composti da fili metallici intrecciati perpendicolarmente a formare maglie quadrate e,

più i fili sono spessi, più le maglie sono larghe. Esisterà un setaccio con il filo più sottile

che si possa utilizzare e andrà a costituire il setaccio con maglia di 38 micron, tuttavia,

non viene utilizzato per le analisi perché sotto i 75 micron la polvere ha un

comportamento che non permette il movimento, senza il quale non si può effettuare

l’analisi. Il setaccio con le maglie più grandi misura 11200 micron. la progressione

delle misure dei setacci non è casuale, ma è geometrica: la ragione della progressione

è la radice quadrata di due (distanza tra due fili paralleli). In America si utilizza un altro

numero. Solitamente si setaccia a secco, ma in alcune situazioni si può umidificare i

setacci con un liquido apposito (per ridurre le interazioni tra le particelle e le

contaminazioni superficiali). Per tale analisi serve un qtà elevata di campione, che

dipende anche dal diametro del setaccio e dalla densità delle polveri stesse. Con i

setacci non si possono effettuare analisi su materiali coesivi, untuosi e molto sensibili

all’umidità ambientale; inoltre, qualsiasi tipo di interazione tra polvere e setaccio,

inficia la qualità dell’analisi.

Vibrovaglio (setacciatura meccanica) quando la polvere è sufficientemente

scorrevole il metodo utilizzato è la setacciatura meccanica attraverso il vibrovaglio,

ossia uno strumento che si muove ed è composto da una serie di setacci impilati che,

dall’alto verso il basso, hanno maglie via via più strette; l’ultimo è un contenitore che

raccoglie la parte di campione che è riuscita a passare attraverso tutte le maglie. Si

eseguono cicli consecutivi di vibrazione di 5 min e per capire quanta polvere si è

depositata in ciascuno nei setacci si pesa il setaccio con la polvere sopra e si sottrare

la tara. Per cicli consecutivi si deve arrivare all’end point, ossia il punto finale in cui il

peso può variare dl 5%. La differenza di apertura di maglie di due setacci consecutivi è

l’intervallo dimensionale e più setacci si usano più sono gli intervalli stretti, anche se

aumenta il tempo di analisi. Come valore si prende la media tra le due dimensioni (ex

2000+1000 /2 = 1500). Il movimento del vibrovaglio dev’essere anche in grado di

rompere aggregati e se la polvere ha difficoltà nel muoversi, l’alternativa è setacciare

a getto di aria (setacciatura ad aria) attraverso un setaccio alla volta partendo da

quello con l’apertura più fine: si crea un flusso di aria in ingresso che provoca il

movimento della polvere, ne determina la rottura degli aggregati e le particelle più

piccole saranno risucchiate con l’aria.

2.9.12 s