Appunti di Fisiologia generale con immagini annesse

ATPL'ATP e neurotrasmettitori

ATPL'ATP, contenuto nelle vescicole sinaptiche, può essere co-rilasciato assieme ai neurotrasmettitori 'classici'. Funziona come neurotrasmettitore eccitatorio in diverse regioni del SNC. ATP viene degradato ad adenosina (ADO) nello spazio extracellulare. ADO esercita importanti funzioni nel controllo del ciclo sonno/veglia. La caffeina e la teina bloccano i recettori dell'adenosina, hanno effetto stimolante perché interferiscono con il ciclo sonno-veglia. Recettori purinergici, sia ionotropici (P2X, permeabili a Na+, K+ e Ca2+) che metabotropici (P2Y).

Neurotrasmettitori peptidici

I neurotrasmettitori peptidici sono caratterizzati da:

• Azione più lenta e modulatoria
• Rilascio richiede attività elettrica intensa
• Spesso NT comuni al sistema endocrino

Plasticità sinaptica

L'efficacia di una sinapsi (entità della risposta sinaptica) non è prefissata, varia in risposta alla frequenza degli impulsi nervosi che la

Interessano e a elementi esterni. Fenomeni di plasticità agiscono su:

• La quantità di neurotrasmettitore rilasciato
• La quantità di vescicole sinaptiche
• La quantità e il tipo di recettori presenti nella membrana post-sinaptica
• La dimensione delle stesse sinapsi

I meccanismi di plasticità si dividono a seconda della finestra temporale in cui avvengono:

• Plasticità a breve termine (STP, msec-min): variazioni nel rilascio di neurotrasmettitori (reversibile).
• Plasticità a lungo termine (LTP, min-anni): modificazioni funzionali e strutturali dei terminali post epresinaptico. Può essere considerato il corrispondente cellulare di memoria e apprendimento.

Plasticità sinaptica a breve termine

Descriviamo per primi i meccanismi a breve termine:

• Facilitazione: Rapido aumento della risposta post-sinaptica che avviene quando due o più potenziali d'azione invadono il terminale presinaptico a distanza di pochi msec. Si misura come

Unaumento della variazione dellacorrente post-sinaptica (EPSC), odel potenziale di membranapost-sinaptico (EPSP). È dovuta al persistere di concentrazioni elevate di Ca2+ nel terminale pre-sinaptico dopo l'esaurimento del primo potenziale d'azione: l'aumento di Ca2+ è estremamente rapido (1-2 msec), ma il suo ritorno a valori di riposo è più lento. Quando arriva il secondo potenziale d'azione, l'aumento di Ca2+ si sommerà a quello ancora presente, provocando la fusione di più vescicole e il rilascio di più NT. L'entità della facilitazione dipende da quanto vicini sono i successivi potenziali d'azione.

Depressione: Calo progressivo della quantità di nt rilasciato durante una prolungata attività sinaptica. Si misura come una diminuzione della EPSC o del EPSP. Tende a uno stato stazionario ridotto. Dovuta al progressivo esaurimento del pool di vescicole sinaptiche: quando una sinapsi

1. Potenziamento post-tetanico: Il potenziamento si verifica in condizioni di intensa attività sinaptica, e serve ad aumentare il rilascio di NT dalla sinapsi (sinapsi potenziata). Il potenziamento sinaptico agisce su tempi più lunghi rispetto alla facilitazione, e i suoi meccanismi sono ancora poco definiti (Ca2+ e fosforilazione-dipendenti). A causa del suo meccanismo più lento, il potenziamento persiste più a lungo dello stimolo che lo ha generato, e prende quindi il nome di potenziamento post-tetanico. Uno stimolo amministrato dopo un treno di potenziali d'azione genera una corrente post-sinaptica maggiore rispetto a quanto avrebbe fatto lo stesso stimolo amministrato prima del treno. Il contributo relativo delle varie forme di STP varia a seconda del neurone e anche del...

Tipo di sinapsi. Nel corso dell'attività di una singola sinapsi, le varie forme di plasticità a breve termine co-esistono e interagiscono, provocando modifiche complesse nella risultante trasmissione sinaptica. Un altro esempio è quello della sinapsi neuromuscolare dove un treno di impulsi può generare una risposta in cui si alterna facilitazione e depressione. In conclusione, per effetto della STP:

• La risposta sinaptica dipende dalla storia recente dell'attività sinaptica.
• Le sinapsi non trasferiscono in maniera passiva l'informazione dal neurone pre al post, ma la selezionano (filtrano).

Plasticità a lungo termine. L'ippocampo è implicato nel consolidamento della memoria per quei compiti che richiedono il riconoscimento di volti, cose, luoghi (m. esplicita). Fenomeni di LTP sono stati studiati nel dettaglio in fettine acute (immerse in soluzione appena dopo il sezionamento preservando così le principali connessioni).

sinaptiche) di ippocampo diroditori, in cui le principali connessioni sinaptiche si mantengono intatte. L'ippocampo è caratterizzato dal circuito tri-sinaptico: • Via perforante (da neuroni della corteccia entorinale) contatta i granuli del giro dentato; • Le fibre muscoidi sono gli assoni dei granuli, che contattano le cellule piramidali in CA3; • I collaterali di Schaffer sono gli assoni dei neuroni in CA3 che contattano i neuroni in CA1. Un tipico esperimento su fettine di ippocampo per studiare la plasticità a lungo termine prevede la stimolazione dei collaterali di Schaffer, e la registrazione dei potenziali post-sinaptici evocati nei neuroni della regione CA1. Esperimenti di questo tipo hanno dimostrato che la stimolazione elettrica dei collaterali di Schaffer genera potenziali post-sinaptici eccitatori (EPSPs) nei neuroni CA1 post-sinaptici. Se la stimolazione avviene a bassa frequenza (es. 2 o 3 potenziali d'azione al minuto) i EPSPs

Schaffer non genera LTP. Se però l'amministrazione di uno stimolo è appaiata ad una depolarizzazione ('attività') del neurone postsinaptico (applicando correnti depolarizzanti attraverso l'elettrodo di registrazione), allora si ha generazione di LTP. I due impulsi devono essere ravvicinati (entro circa 100 msec).

Postulato di Hebb (1949): l'attività coordinata di un terminale pre-sinaptico e del neurone post-sinaptico rafforza la connessione sinaptica tra i due neuroni. L'LTP è anche detta plasticità hebbiana.

2. LTP è input-specifica: l'induzione di LTP ad una specifica sinapsi genera LTP solo in quella sinapsi, e NON in sinapsi adiacenti. LTP è quindi ristretta ad un sottoinsieme di sinapsi di ogni singolo neurone, e non si propaga a tutte le sinapsi. Questo è fondamentale per la formazione e l'accumulo di un numero elevato di informazioni.

3. LTP è associativa: una

La stimolazione debole di una sinapsi non genera LTP. Ma se una sinapsi subisce una stimolazione debole e nelle vicinanze un'altra sinapsi subisce una stimolazione molto forte, entrambe le sinapsi mostrano LTP. L'associatività riflette la capacità dell'LTP di agire da 'coincidence detector', appaiando in modo specifico l'attività di una sinapsi stimolata in modo debole all'attività di una sinapsi stimolata in modo più robusto.

Si distinguono due fasi dell'LTP: induzione e espressione, regolate da diversi recettori del glutammato. Il principale responsabile dell'induzione dell'LTP è il recettore del glutammato di tipo NMDA (NMDAR): NMDAR è un rilevatore molecolare di attività simultanea: il canale si apre solo quando:

• Glutammato è legato al dominio extracellulare (attività presinaptica)
• La membrana del neurone postsinaptico è sufficientemente depolarizzata

Definite sinapsi "silenti" quelle che contengono solo NMDAR: in questo caso, uno stimolo presinaptico non produce risposta post-sinaptica, tuttavia, l'induzione di LTP può provocare l'aggiunta di recettori AMPA a sinapsi silenti, così da renderle responsive a successivi stimoli.

È importante anche distinguere le fasi iniziali dell'LTP dalle fasi tardive. Le fasi tardive (> 1-2h) dell'LTP richiedono attivazione della trascrizione genica: vengono prodotte nuove proteine per la creazione di nuove sinapsi e la stabilizzazione di quelle esistenti.

Il meccanismo dell'LTP porta ad un potenziamento sinaptico che prima o poi raggiunge un valore di saturazione. È necessario un altro tipo di meccanismo, che porti all'indebolimento selettivo di specifiche sinapsi. Questo meccanismo prende il nome di depressione sinaptica.