Appunti di Biochimica - parte 4

IL METABOLISMO DEGLI ACIDI GRASSI

I lipidi sono la fonte di riserva di energia più abbondante che abbiamo, i triacilgliceroli si

trovano nel tessuto adiposo il quale è formato dagli adipociti ovvero delle cellule che

hanno il nucleo compresso da una parte e sono formate per il 90% da trigliceridi.

I trigliceridi sono lipidi che contengono tre acidi grassi e una molecola di glicerolo, vengono

accumulati in condizioni di surplus energetico dopo un pasto abbondante, possono essere

assunti direttamente dalla dieta ma possono anche essere sintetizzati partendo da proteine

e zuccheri.

Durante un periodo di digiuno prolungato il glucagone aumenta e si lega ai recettori che si trovano sugli

adipociti, attivando la via di segnalazione che attiva la PKA, questo enzima attiva un altro enzima fosforilandolo

ovvero l enzima lipasi il quale catalizza una reazione di idrolisi che rompe i legami estere del triacilglicerolo

trasformandolo il diacilglicerolo, poi in monoacilglicerolo e infine in glicerolo e tre acidi grassi. Questa via è

attivata anche dall adrenalina.

Il glicerolo è una molecola solubile, una volta prodotto esce dall adipocita e viene rilasciato nel sangue, arriva al

fegato che lo fosforila attraverso una glicerolo chinasi che lo trasforma in glicerolo 3-fosfato utilizzando ATP,

successivamente viene trasformato in diidrossiacetone 3-fosfato dall enzima glicerolo 3-fosfato

deidrogenasi che utilizza NAD+, il diidrossiacetone 3-fosfato in queste condizioni segue la via metabolica della

gluconeogenesi perchè in circolo c è o il glucagone o l adrenalina.

Gli acidi grassi non possono essere riversati direttamente nel sangue perchè non sono solubili ma hanno

bisogno di un trasportatore che è l albumina, é una proteina che può trasportare fino a 5 acidi grassi i quali

vengo trasportati in quasi tutte le cellule, i globuli rossi e i neuroni non catturano acidi grassi perchè non sono in

grado di metabolizzarli. Gli acidi grassi possono entrare all interno delle cellule attraverso dei trasportatori

specifici.

Una volta dentro le cellule subiscono una reazione di attivazione che prevede una prima reazione con ATP per

formare un intermedio ad alta energia ovvero un acil-AMP, viene prodotto anche pirofosfato che viene

idrolizzato per spostare la reazione verso destra.

Una volta attivato l acido grasso reagisce con il Coenzima A, si rompe il legame ad alta energia e si forma un

acil-CoA e viene rilasciato AMP.

Questa reazione di attivazione di un acido grasso avviene nel citoplasma delle cellule e sono necessarie 2

molecole di ATP. La degradazione degli acidi grassi invece avviene all interno del

mitocondrio, per poterci entrare é necessario un trasportatore ovvero la

traslocasi, quello che avviene è una reazione tra la carnitina e l acil-

CoA catalizzata dall enzima carnitina acil-transferasi 1 dove si ha un

trasferimento dell acido grasso sulla carnitina liberando il Coenzima A, si

ottiene un acil-carnitina che può essere trasportata dentro il

mitocondrio attraverso la traslocasi.

Una volta nel mitocondrio avviene la reazione inversa catalizzata dalla

carnitina acil-transferasi 2 che lega l acido grasso al coenzima

liberando la carnitina la quale ritorna nel citoplasma.

La traslocasi funziona in antiporto portando contemporaneamente

dentro un acil-carnitina e fuori una carnitina.

La fase di degradazione prende il nome di β ossidazione e consiste in quattro reazioni che si ripetono, prende il

nome di β perché agisce sul carbonio β e il carbonio γ.

La prima reazione consiste nell ossidazione dell acil-CoA che utilizza come

coenzima il FAD+, l enzima utilizzato è l acil CoA deidrogenasi, si ottene un trans

enoil CoA e FADH

2

∆ 2. La seconda reazione è una reazione di idratazione dove viene aggiunta una

molecola di acqua che si lega in modo strereospecifico, si ottiene un 3-idrossiacil

CoA, l enzima utilizzato è l enoil CoA idratasi.

La terza reazione è nuovamente di ossidazione che utilizza NAD+, viene ossidato il

carbonio 3 dalla 3-idrossiacil CoA deidrogenasi e si ottiene il 3 chetoacil CoA.

La quarta reazione è una tiolisi ovvero si rompe il legame C-C utilizzando lo zolfo

presente nel coenzima A che fa un attacco nucleofilo con formazione di un acetil

CoA e di un acil-CoA che ha perso due atomi di carbonio rispetto a quello di

partenza. Il processo della β ossidazione viene ripetuto fino a quando si ottiene

tutto Acetil-CoA.

L acetil CoA prodotto dalla β ossidazione viene utilizzato nel ciclo di Krebs mentre il FADH e il NADH prodotti

2

vengono riportati nella forma ossidata con la fosforilazione ossidativa. Gli acidi grassi come gli zuccheri vengono

trasformati in CO ed espirati con la respirazione.

2 La degradazione di un acido grasso porta alla produzione di

molte molecole di ATP, se consideriamo l acido palmitico

che è formato da 16 atomi di carbonio si ottengono 8

molecole di Acetil CoA, 7 FADH e 7 NADH, ogniuna avrà

2

un destino differente e si otterranno in tutto 108 ATP,

sottraendo 2 molecole di ATP utilizzate per l attivazione

dell acido grasso si ottiene un guadagno netto di 106 ATP.

Normalmente nel muscolo l acetil CoA entra nel ciclo di Krebs, il fegato però durante il digiuno si occupa di

produrre glucosio per mantenere la glicemia costante e per farlo utilizza l energia prodotta dalla degradazione

degli acidi grassi che si ottiene dal ciclo di krebs, quando l Acetil CoA entra nel ciclo di krebs reagisce con

l ossalacetato che però in una situazione di digiuno è utilizzato dal fegato per fare la gluconeogenesi, si hanno

due diverse situazioni nel caso di digiuno breve o di digiuno prolungato.

Durante il digiuno breve il fegato degrada il glicogeno quindi la gluconeogenesi non è molto attiva e quindi l acetil

CoA puo entrare nel ciclo di Krebs utilizzando ossalacetato e produrre l energia necessaria per la degradazione

del glicogeno.

Durante il digiuno prolungato le riserve di glicogeno sono esaurite, la gluconeogenesi è molto attiva e utilizza

tutto l ossalacetato disponibile che quindi non può essere utilizzato dall acetil CoA per entrare nel ciclo di Krebs,

per evitare di far accumulare l acetil CoA parte una seconda via metabolica che porta alla produzione dei corpi

chetonici.

Quando l acetilCoA si accumula due molecole di Acetil CoA si condensano e si forma l acetoacetil CoA,

successivamente si condensa un ulteriore molecola di Acetil CoA e si forma 3 idrossilazione 3 metil glutaril

CoA, questa molecola poi si scinde e si forma l acetoacetato e un Acetil CoA. L acetone acetato può seguire

due strade, o va incontro a decarbossilazione spontanea per formare acetone oppure può essere ridotto

utilizzando NADH per produrre 3-idrossi-butirrato.

L acetoacetato, l acetone e il 3-idrossi-butirrato sono i corpi chetoni, sono molto importanti perchè ci

permettono di sopravvivere durante il digiuno prolungato perchè sono utilizzati dal cervello al posto del glucosio

che ne riduce il consumo del 70%. Il glucosio risparmiato in una situazione di digiuno prolungato deriva dagli

amminoacidi del tessuto muscolare, in questo modo la massa muscolare viene preservata per più tempo.

L utilizzo di corpi chetonici non può funzionare a lungo termine perchè il suo aumento nel sangue induce

chetoacidosi ovvero l acidificazione del sangue.

Più del 95% dei lipidi che derivano dall alimentazione sono trigliceridi, il restante 5% circa dei lipidi alimentari sono

colesterolo (presente negli alimenti come colesterolo esterificato), vitamine liposolubili, acidi grassi liberi e

fosfolipidi.

Il metabolismo dei trigliceridi di origine alimentare inizia nello stomaco e nel duodeno dove i trigliceridi sono

degradati in monogliceridi e in acidi grassi dalla lipasi gastrica, dall'emulsificazione dovuta alla vigorosa peristalsi

dello stomaco e dalla lipasi pancreatica.

I monogliceridi e gli acidi grassi liberi vengono quindi solubilizzati nell'intestino dalle micelle di acidi biliari,

queste micelle hanno il ruolo di agenti emulsionanti ovvero formano delle gocce lipidiche dove il glicerolo che è

solubile è posizionato verso l esterno mentre l acido grasso che è insolubile è posizionato verso l interno, i sali

biliari rivestono le micelle e aiutano a non farle unire tra di loro.

Le micelle raggiungono poi gli enterociti che assorbono gli acidi grassi e il

monoacilglicerolo i quali vengono riassemblati in trigliceridi.

I trigliceridi non sono solubili nel sangue e necessitano quindi dei trasportatori

ovvero i chilomicroni, queste lipoproteine sono prodotte a livello dell intestino e

sono formate da un doppio strato fosfolipidico, sulla superficie sono presenti

delle proteine e il colesterolo, sono in grado di trasportare i trigliceridi e il

colesterolo dagli enterociti al circolo sistemico attraverso i vasi linfatici.

Dopo un pasto i chilomicroni si riempiono di trigliceridi (80%) e di colesterolo (20%) e vengono poi rilasciati nei

vasi linfatici i quali raggiungono i capillari dove i chilomicroni interagiscono con dei recettori grazie ai quali

vengono assorbiti dal tessuto adiposo, questo meccanismo è stimolato dall insulina e permette di ottenere

trigliceridi all interno degli adipociti da utilizzare come riserva energetica è anche per protezione dal freddo.

Nel caso in cui si è in un eccesso energetico gli acidi grassi non vengono trasformati in energia e quindi l acetil

CoA non porta a termine il ciclo di krebs, viene trasformato in citrato dalla prima reazione del ciclo di kreb il

quale però esce dal mitocondrio e va nel citoplasma, qui viene scisso nei due prodotti di partenza ovvero

ossalacetato e Acetil CoA dall enzima citrato liasi. In questa situazione dopo un pasto in circolo è presente

insulina che attiva un complesso enzimatico che è il complesso dell acido grasso sintetasi che è un complesso

che utilizza 4 reazioni per sintetizzare acidi grassi condensando tra di loro molecole di Acetil CoA, al massimo

può arrivare a formare acidi grassi con 18 atomi di carbonio aggiungendone 2 alla volta.

Gli acidi grassi prodotti nel citoplasma delle cellule del fegato non possono rimanere li, vengono quindi

trasformati in trigliceridi i quali vengono riversati all interno delle VLDL (Very Low Density Lipoprotein) che

sono delle apoliproteine formate da un doppio strato fosfolipidico con proteine di membrana, all interno sono

vuoti e possono ospitare gli esteri del colesterolo e i trigliceridi, sono molto simili ai chilomicroni ma in questo

caso sono prodotte dal fegato, hanno delle proteine di membrana differenti e sono più piccoli, anche gli esteri

del colesterolo sono prodotti dal fegato.

Il fegato riversa all interno delle VLDL gli esteri del colesterolo e i trigliceridi che a sintetizzato che in questo

modo possono circolare all interno del circolo sanguigno fino ad arrivare al tessuto adiposo dove rilasciano la

maggior parte del loro contenuto.

Via via che l