Antinfiammatori

La fosfolipasi A2 e l'acido arachidonico

La fosfolipasi A2 è attivata da stimoli, quali: serotonina, bradichinina, angiotensina II, trombina, che legano i recettori di membrana. L'acido arachidonico è un acido grasso essenziale (ω6) che nella cellula si trova legato ai fosfolipidi di membrana e viene liberato in seguito all'azione della fosfolipasi A2.

L'acido arachidonico può essere metabolizzato mediante due vie: la via ciclo-ossigenasica e la via lipo-ossigenasica. PGE e PGI (prostaciclina) sono proinfiammatorie: aumentano il flusso di sangue locale, la permeabilità vascolare e l'infiltrazione leucocitaria attraverso l'attivazione dei recettori EP2 ed IP (Gs→aumento AMPc).

Il dolore è causato dalla stimolazione dei recettori PGE e PGI, che determina l'attivazione dell'adenilato ciclasi, aumento dell'AMPc e attivazione della PKA. La PKA è in grado di fosforilare canali ionici, come i canali del Na, con conseguente aumento dell'eccitabilità neuronale e decremento della soglia di eccitazione.

si traduce con una > sensibilità dei nocicettori agli stimoli. Questo processo è noto come “sensitizzazione” che può essere periferica, oppure centrale. A livello centrale causa iper-algesia (aumentata sensibilità al dolore) e allodinia (si sente un impulso doloroso in seguito ad uno stimolo innocuo). Febbre: PGE , mediante la stimolazione di R EP (aumento Ca intracellulare) di2 3 neuroni termosensibili attivano l’ipotalamo con conseguente febbre. FANS: Classe di F che riducono le manifestazioni dell’infiammazione ma non modificano il processo (i GC si). Meccanismo d’azione: inibiscono le COX mediante legame al canale idrofobico (residuo di arginina 120) con conseguente competizione con acido arachidonico inibizione sintesi PG. Vi sono 3 isoforme della cicloossigenasi: COX-1: è costitutiva in tutte le cellule ed è la sorgente predominante di prostanoidi che svolgono funzioni omeostatiche; in particolare la COX-1 è

presente a livello:

Stomaco: la COX-1 è la forma predominante nelle cellule epiteliali gastriche ed è la fonte principale di PG citoprotettive. PGE2 e PGI2 aumentano la secrezione di muco nello stomaco (protezione), riducono la secrezione acida; perciò, l'inibizione della COX-1 è correlata agli eventi collaterali gastrici che complicano la terapia con i FANS non selettivi.

Piastrine: TXA2 promuove l'aggregazione piastrinica

Rene: PGE e PGI favoriscono l'eliminazione di Na e stimolano la perfusione renale (aumento VFG)

Vasi: E' presente anche nei vasi (TXA2 è vasocostrittore)

1) COX-2: è l'isoforma prevalentemente inducibile (viene iper-espressa in certe patologie e nell'angiogenesi tumorale) ed è quindi la più importante fonte di prostanoidi nell'ambito dell'infiammazione. E' presente a livello costitutivo nel rene, cervello, utero e vasi. E' presente a livello di:

Endotelio

vasale: la COX-2 è la forma costitutivamente predominante al livello dell'endotelio vasale. La COX-2 induce la sintesi della PGI avente un'azione antiaggregante SNC: trasmissione dolore Rene: come nella COX-1 2) COX-3: spiega proprietà antipiretiche-analgesiche del paracetamolo PGE lega EP1, EP2 ed EP3. EP1 ed EP3 mediante la via DAG-IP3 inducono un aumento citosolico di Ca. EP2 aumentano la formazione di AMPc. PGI2 lega IP(=EP2). TXA2 lega TP (=EP1) Da quanto detto si possono dedurre gli EFFETTI dei FANS: Antinfiammatorio (riduzione PGE2, PGI2), Antipiretico (riduzione PGE2 nell'ipotalamo), Analgesico (riduzione PGE2), Antiaggregante (riduzione TXA2). Per approfondire l'attività analgesica vedi "Paracetamolo" FARMACOCINETICA: Assorbimento: rapido assorbimento per os. Le [ ] raggiungono il loro valore massimo dopo 2-3h. L'assunzione di cibo può rallentarne l'assorbimento e diminuirne

La disponibilità sistemica. Gli antiacidi ritardano l'assorbimento.

Elevato legame con le proteine plasmatiche (95-99%), generalmente all'albumina - rischio di spiazzamento di altri farmaci.

Emivita molto eterogenea.

Eliminazione mediante escrezione renale e biotrasformazione epatica.

USI TERAPEUTICI:

• INFIAMMAZIONE: trattamento artrite reumatoide e osteoartrite.
• DOLORE: da soli o in associazione (ad oppioidi: riducono la dose degli oppioidi). Utili nel dolore mestruale, emicrania (da soli o in associazione ai triptani o antiemetici). Non hanno efficacia nel dolore neuropatico.
• FEBBRE
• CARDIOPROTEZIONE: solo l'aspirina.

EFFETTI AVVERSI:

GI: nausea, dispepsia, dolore addominale, diarrea sino all'ulcera. I coxib sono meno propensi a tali effetti avversi. Dovuto all'inibizione della COX-1 della mucosa gastrica.

CARDIOVASCOLARI: i Coxib deprimono la formazione di PGI ma non di TXA2 piastrinico. L'inibizione dell'aggregazione piastrinica può comportare

sanguinamento. L'acido-acetilsalicilico causa aumento del tempo di sanguinamento

IPERTENSIONE ARTERIOSA E IR: dovuto all'uso prolungato a dosaggi elevati.

REAZIONI ALLERGICHE (rare)

GRAVIDANZA: causano inibizione del travaglio e prolungamento della gestazione. Inoltre sono assolutamente da evitare prima del parto perché possono aumentare il rischio di emorragia.

SNC: emicrania, vertigini, capogiri, confusione

SINDROME DI REYE: aspirina ed altri salicilati sono controindicati nei bambini e nei giovani con meno di 20 anni che presentano febbre associata a malattia virale. Questa malattia è caratterizzata da encefalopatia con disfunzione epatica, il paracetamolo non è implicato ed è quindi l'antipiretico di scelta nei bambini.

RENALE: in cronico riducono il flusso ematico renale (riduzione VFG) ed inducono ritenzione di Na con conseguente formazione di edemi e rischio di ipertensione

INTERAZIONI: ACE-inibitori (riduzione efficacia), Warfarin

dell'acido indolacetico CLASSIFICAZIONE IN BASE ALLA SELETTIVITA': - COX-1 (aspirina a basse dosi) - COX-2 (coxib) - non selettivi - più su COX-2 (meloxicam e nimesulide) CLASSIFICAZIONE FARMACOLOGICA: - F dotati di effetto analgesico e scarsa azione antinfiammatoria: Paracetamolo, Ketorolac - Moderata azione antinfiammatoria: derivati dell'acido propionico e dell'acido antranilico - Notevole azione antinfiammatoria: salicilati, derivati dell'acido acetico e derivati dell'acido indolacetico

dell'acido enolico e Sulfonanilidi

CLASSIFICAZIONE IN BASE AL MECCANISMO D'INIBIZIONE DELLE COX

meccanismo competitivo semplice (E+I→EI: formazione complesso E-CLASSE-1:inibitore): Ibuprofene, Naprossene, Acido mefenamico, acido flufenamico. Questi Fcompetono reversibilmente con l'acido arachidonico per il legame all'Arg 120 presentea livello del canale idrofobico della COX e formano il complesso E-I da cui si dissocianofacilmente. Inibizione equipotente COX-1 e COX-2: meccanismo competitivo tempo-dipendente lentamente reversibile

CLASSE-2(dissociazione lenta: E+I→EI→EI*). Indometacina, Flurbiprofene, acido meclofenamico,diclofenac. Questi F legano rapidamente e reversibilmente l'E per formare ilcomplesso EI. Poi provocano un cambio conformazione della proteina che porta allalenta formazione di un complesso EI* relativamente stabile e dal quale si dissocianolentamente meccanismo competitivo tempo-dipendente irreversibile

CLASSE-3:

(E+I→EI→EI). Appartiene alla classe 3 solo l'acido acetilsalicilico; in particolare: l'acido acetilsalicilico lega con bassa affinità l'arg120 per poi eseguire un'acetilazione irreversibile su un residuo di serina situato sopra alla arg120 che nel caso della COX-1: è la ser529 COX-2: è la ser516 ACIDO ACETILSALICILICO

Farmacocinetica: Dopo assorbimento subisce l'idrolisi da parte di esterasi della mucosa GI e del fegato formando acido salicilico. Subisce metabolismo e i metaboliti sono escreti con le urine.

Effetti farmacologici: Antiaggregante (50-320mg/die): a questa dose si ha l'inibizione del TXA2 ma non della PGI2. Agisce inibendo irreversibilmente la COX-1 e la COX-2. Poiché le piastrine sono anucleate, non rigenerano la COX; perciò inibizione per tutta la vita della piastrina. La durata dell'effetto è di 10 giorni, che è il t richiesto per la sintesi ex novo dell'enzima da parte

della cellula.

Analgesico (dose di 600 mg) permette il trattamento del dolore lieve e moderato (no dolore viscerale)

Antipiretico (600mg) diminuire la iperpiressia ma non modifica la T corporea normale

Antinfiammatorio : ad elevate dosi (3-4g) ha elevata potenza: inibizione dei geni che regolano la trascrizione dei fattori normalmente espressi nelle risposte infiammatorie (es: NFKB). Uso nell'artrite reumatoide, lupus, spondiloartrite

Effetti collaterali:

• Gastrici, Aumento t di sanguinamento, reazioni allergiche (asma, orticaria, eruzioni cutanee)
• Alcalosi respiratoria: Ad elevate dosi aumentano il consumo di O e la produzione di CO e stimolano direttamente il centro respiratorio del bulboaumento della frequenza respiratoria. Questo viene compensato dall'escrezione renale di bicarbonato, accompagnata da un'aumentata escrezione di Na e K: il bicarbonato del sangue è quindi ridotto ed il pH ematico ritorna a valori normali (acidosi renale compensatoria).

A dosi tossiche comporta acidosi respiratoria per inibizione del centro del respiro. Controindicazioni: epatopatie, emofilia, ridotta vit-K. Interazioni: - Acetazolamide: riduce escrezione renale di AA xciò aumento la [ ] plasmatica aumento tossicità. - GC: riduce le [ ] ematiche di salicilato. - AA interferisce con la secrezione tubulare di spironolattone (diminuzione attività). - AA compete con la penicillina G per la secrezione tubulare renale. - Riduce l’effetto farmacologico di sulfinpirazone e del probenecid. - Potenziamento effetto insulina-ipoglicemizzanti os. PARACETAMOLO: Vedere approfondimento DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO: INDOMETACINA: Usato per l’artrite reumatoide, osteoartrite, artrite gottosa, spondilite anchilosante e del dolore acuto alla spalla. Antinfiammatorio + potent.