Allergologia

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LEZIONE 1

Le malattie allergiche sono affezioni che si manifestano clinicamente con quadri

clinici diversi, aventi un comune meccanismo patogenetico: un’anomala reattività

dell’organismo verso sostanze eterologhe (allergeni), innocue per i soggetti

normali. Le quali determinano, nei soggetti divenuti ad

essi sensibili, specifiche reazioni immunitarie

Epidemiologia

Le sindromi allergiche sono notevolmente frequenti ed in continuo aumento:

aumentato di numero le sostanze allergeniche molte delle quali non esistenti in

•

natura(sostanze chimiche, additivi alimentari , fibre sintetiche)

Aumentata frequenza di esposizione (es notevole consumo di farmaci

• Aumento di fattori predisponenti ( stati irritativi e flogistici delle vie aeree, dovuti

•

al fumo e agli inquinanti atmosferici).

In Italia si stima che il 15% della popolazione presenti manifestazioni allergiche

Caratteristiche comuni delle allergopatie

Deviazione dalla norma: innocuità della sostanza allergenica per soggetti normali

• Specificità: reazione prodotta esclusivamente dall’allergene

• Indipendenza dalla dose dell’allergene: piccole dosi di un allergene possono

•

produrre manifestazioni allergiche distrettuali o generali di estrema gravità fino

allo shock allergico

Accessionalità: le manifestazioni allergiche si manifestano a crisi in seguito ad

•

esposizione all’allergene specifico con periodi intercritici del tutto asintomatici

Costante modalità di insorgenza : es pollinosi con periodicità stagionale della

•

sintomatologia

Dimostrabilità di reazioni immunitarie specifiche umorali o cellulari verso

•

l’allergene responsabile

Efficacia della prevenzione e della terapia specifica : allontanamento del

•

paziente dall’esposizione all’allergene, immunoterapia specifica nelle sindromi

allergiche IgE mediate

Allergeni

Vengono denominati allergeni tutte le sostanze eterogenee capaci di produrre

nell’organismo ad esse sensibilizzato una reazione allergica specifica,

responsabile di manifestazioni cliniche. In senso più restrittivo si definiscono

attualmente allergeni le sostanze capaci di dar luogo ad una reazione IgE

mediata

Allergeni da inalazione : pollini , acari, spore fungine, forfore animali

• Allergeni da ingestione: alimenti, sostanze chimiche, farmaci

• Allergeni da iniezione o da puntura: farmaci, veleno di insetti

• Allergeni da contatto: sostanze chimiche diverse, cosmetici , farmaci per uso

•

topico

Allergeni: struttura chimica

Antigeni completi (antigeni proteici)

Antigeni incompleti(apteni): acquisiscono potere antigenico coniugandosi con

proteine dell’organismo.

Le caratteristiche allergeniche sono legate ad un determinante allergenico

(epitopo) della molecola, in tal caso si possono avere fenomeni di reattività

crociata (cross-reattività) tra sostanze diverse che hanno in comune lo stesso

determinante antigenico. In ogni molecola allergenica si possono identificare

determinanti allergenici maggiori ( verso cui si legano in oltre il 50% dei casi le IgE

specifiche nei sieri di pazienti allergici a quella sostanza) e determinanti

allergenici minori

Allergeni:

Pollini

• Acari

• Miceti

• Allergeni da inalazione di origine animale

• Allergeni alimentari

• Farmaci

• Veleni di insetti

• Allergeni da contatto

•

Allergeni:

Pollini: rappresentano gli elementi maschili(gametofiti maschili) cui è demandato

•

il compito di fecondare gli ovuli delle piante superiori. Le dimensioni variano da 5

a 200 micron. Sono di natura proteica o glicoproteica. Quando i pollini inalati

raggiungono le mucose il loro involucro lipidico e polisaccaridico viene dissolto

dall’acqua e dagli enzimi delle secrezioni mucose, mentre vengono liberate le

frazioni proteiche o glicoproteiche dotate di potere allergenico. I pollini per grado

di sensibilizzare un soggetto e produrre una pollinosi debbono avere le seguenti

proprietà:

Contenere componenti specifici atti a sensibilizzare

• Appartenere a piante anemofile i cui pollini vengono trasportati dal vento per

•

l’impollinazionne

Essere prodotti in grande quantità

• Essere molto leggeri

• Appartenere a piante a larga diffusione

•

Allergeni

Acari : genere dermatophagoides, d. petronissinus e d. farinae, detti anche “acari

maggiori”.

Hanno dimensioni 200-300 micron e trovano il loro habitat naturale nella polvere

ambientale e nei meteriali letterecci, in quanto la loro fonte di alimentazione è

costituita da forfora umana, da micofiti e da residui alimentari, optimum per il loro

sviluppo è costituito da temperature non eccessivamente fredde tra 15 e 30° e da

ambienti relativamente umidi (60-80%) e ciò spiega il maggiore sviluppo di questi

acari in località situate a meno di 1000-1500 metri di altitudine e nei mesi

autunnali. Gli acari hanno una durata media di vita d 2-4 mesi; oltre a questi “

acari maggiori” esistono moltissime specie ad “acari minori”che costituiscono

meno del 10% della popolazione acaridica totale delle polveri domestiche. Di

questi “acari minori” fanno parte di “acari delle derrate”:

Acarus siro: habitat farine, cereali , formaggi

• Lepidoglyphus destructor : habitat salumi , fieno cereali

• Lyrophagus putrescentiae: prosciutti, formaggi. coltivazioni di funghi, grano,

•

farina

Glyciphagus domesticus : prodotti dolciari , formaggio, grano farine.

• Gohieria fusca : cereali

•

E’ stato dimostrato che i principali allergeni dei dermatofagoidi sono contenuti

nelle particelle fecali

Allergeni

Miceti

Miceti atmosferici: presenti sul terreno, particolarmente in zone agricole ove

svolgono un ruolo importante nei processi di decomposizione dei vegetali (piante,

foglie, frutti) e di altri materiali organici. Tra questi ricordiamo l’Alternaria Tenuis e

Cladosporium

Miceti domestici: presenti in alimenti (per conservazione inadeguata) carta da

parati, sistemi inquinati di condizionamento e di umiificazione dell’aria). Tra questi

ricordiamo l’ Aspergillus, Penicillum. Mucor, Monilia. Debbono essere ricordati

anche gi actinomiceti che sono forme di passaggio tra batteri e miceti. Tra questi

ricordiamo la Micropolispori Faeni responsabile delle “alveolite allergica

estrinseca” cioè del “farmer’s lung”

Allergeni:

Allergeni da inalazione di origine animale

•

Allergeni alimentari : latte vaccino e derivati, uovo, pesce, vegetali, cereali e

legumi, molluschi e gasteropodi.

I determinanti antigenici sono di natura proteica o glicoproteica. Esiste cross-

reattività tra elementi affini

Allergeni

Farmaci:

Antibiotici: penicilline , cefalosporine,

• Sieri eterologhi

• Insulina

• Corticotropina

• Miorilassanti

• Anestetici e preanestetici

• Vaccini ( soprattutto virali in quanto prodotte su uova embrionate di pollo e su

•

colture cellulari di embrione di pollo)

Per quanto riguarda le modalità di sensibilizzazione bisogna distinguere :

Farmaci che agiscono come antigeni completi

• Farmaci che agiscono come antigeni incompleti (apteni) che per indurre

•

sensibilizzazione necessitano della coniugazione con una proteina carrier

Allergeni:

Veleno di insetti : soprattutto imenotteri come ape (apis mellifera); vespa

(polistes), calabrone(vespa crabro)

Allergeni da contatto :

Sostanze chimiche professionali (nichel-derivati, cromo-derivati,cobalto-derivati;

•

parafenildiamina)

Cosmetici (balsamo di perù ed altri profumi naturali)

• Fibre tessili

• Detersivi( bicromati, Sali di cromo e di nichel)

• Farmaci per uso topico

•

Patogenesi : reazioni IgE mediate

IgE

Rappresentano le immuoglobuline presenti nel siero di soggetti atopici ; sono

inoltre anche presenti nelle secrezioni, come quella nasale, bronchiale, lacrimale e

nel latte. Bassi livelli di IgE sono presenti in soggetti non atopici. Come altre

immunoglobuline sono costituite da due catene leggere (k e lamda) e due catene

pesanti (epsilon) con PM 190.000 D-. La catena pesante(epsilon)è formata di 350

residui aminoacidici suddivisi in una regione variabile (Vh) e in quattro regioni

omologhe costanti( c1, c2, c3, c4). Le IgE presentano un frammento Fc con cui si

fissano alla superficie cellulare e un frammento Fab che rimane libero di

coniugarsi con l’allergene specifico. La regione variabile(V) del frammento Fab

comprende i siti combinatori per gli allergeni ; poiché le sequenze aminoacidiche

della regione variabile sono molto numerose le possibili combinazioni sonoquasi

infinite, per cui si

comprende che esistono vari milioni di differenti siti combinatori delle IGE uno per

ogni differente antigene

Patogenesi : reazioni IgE mediate

La caratteristica delle Immunoglobuline IgE è quella di fissarsi alla superficie

cellulare di mastociti e

basofili che sono cellule dotate di recettori ad alta affinità per le IgE. Nei soggetti

allergici, che presentano un’esaltata risposta verso sostanze diverse ( allergeni

innocui per la maggior parte degli individui ) si verifica una elevata e persistente

produzione di IgE che vengono specificatamente dirette verso un determinato

allergene(IgEspecifiche)

E’ stato dimostrato che la produzione di IGE è controllata da Linfociti T(dopo la

presentazione dell’antigene da parte di macrofagi) mediante fattori solubili

prodotti dagli stessi linfociti. Dopo l’esposizione dell’antigene (allergeni) dai

macrofagi ai linfociti (Th2) questi liberano IL4 che stimola la trasformazione di

linfociti B in plasmacellule produttori di IgE

Regolazione della sintesi IgE

Recettori ad alta affinità per le IgE (FcRI)

I recettori ad alta affinità per le IgE totali si ritrovano sulla membrana dei

•

mastociti e dei basofili

I recettori ad alta affinità per le IgE, appartengono alla superfamiglia delle

•

immunoglobuline.

L’elevata costante di associazione IgE-recettori specifici spiega perché le IgE

•

rimangono adese ai

mastociti e ai basofili per lungo tempo , anche per varie settimane

Regolazione della sintesi IgE

Recettori ad bassa affinità per le IgE (FcRII)

I recettori a bassa affinità per le IgE totali si ritrovano sulla membrana dei

•

mastociti e dei basofili, ma anche di eosinofili, macrofagi e piastrine

Mastociti e Basofili

I mastociti e i basofili costituiscono gli unici elementi cellulari dotati di recettori ad

alta affinità per le IgE. I mastociti sono presente nelle mucose e nei tessuti

connettivi dei diversi apparati. Nella specie umana sono stati identificati, sulla

base di indagini immunoistochimiche, due tipi fondamentali di

mastociti:

T-mastociti: contenenti triptasi, localizzati essenzialmente nella mucosa delle vie

•

aeree

TC-mastociti: conteneti triptasi e chimasi , prevalentemente connettivali che

•

costituscono la maggior parte (85%) dei mastociti presenti nella cute e nella

sottomucosa intestinale

Attivazione mastocitaria IgE mediata

Il momento iniziale dell’attivazione mastocitaria risulta costituito dal legame di

allergeni (almeno bivalenti) con due molecole contigue di IgE (legame a ponte),a

loro volta fissate con il frammento Fc ai recettori mastocitari. L’interazione

allergene-IgE specifiche, induce aggregazione dei recettori per le IgE e

modificazioni allosteriche sulla molecola delle IgE che rappresenta uno stimolo

idoneo a produrre una aggregazione recettoriale

Reazioni immediate e tardive della flogosi allergica

Si è potuto dimostrare che l’esposizione all’allergene specifico determina non

soltanto una reazione immediata, ma anche una reazione tardiva che può

essere prolungata come flogosi minima persistente. Gli eventi associati alla

attivazione mastocitaria possono essere distinti in tre fasi:

1. Fase immediata: determinata da istamina, PGD2 e dai leucotrieni C4, D4, E4

2. Fase tardiva: che compare dopo ore e si risolve dopo giorni , dovuta alla

infiltrazione neutrofila per azione dei vari fattori chemiotattici (LTB4, NCF)

3. Fase flogistica subacuta o cronica: che compare dopo molte ore ed è dovuta

alla infiltrazione da parte di eosinofili e monocito , richiamati da ECF e leucotrieni

B4

Eosinofili e flogosi allergica

Sono cellule che hanno un ruolo di primo piano nella flogosi allergica

• Ne loro interno si ritrovano granuli primari e granuli secondari

• Sulla membrana degli eosinofili sono presenti numerose strutture recettoriali

•

(recettori a bassa affinità per le IgE , recettori per le IgG e per le IgA , per il

complemento e per alcune citochine

Eosinofili e flogosi allergica

Per quanto riguarda i costituenti degli eosinofili si possono distinguere:

1) Costituenti della membrana: tra cui la proteina di Charcot- Leyden( ad

attività lisofosfolipasica), facilmente cristallizabile (cristalli di Charcot Leyden)

2) Costituenti dei granuli secondari:

Proteina basica maggiore (MBM): ad attività citotossica ( ad es. verso parassiti)

•

ed è responsabile di gran parte dei danni endoteliali ed epiteliali prodotti dalla

flogosi allergica .

Proteina cationica eosinofila(ECP): ad attività elmintotossica , interferisce inoltre

•

sui sistemi della coagulazione e fibrinolisi.

Proteina X degli eosinofili (EPX): precedentemente indicata come neurotossina

•

eosinofila, dotata di attività neurotossica

Perossidasi eosinofila: ad attività citotossica

•

3) Costituenti non granulari:

Enzimi: arilsulfatasi A, fosfolipasi D, istaminasi,, collagenasi

• Metaboliti del’acido arachidonico (PAF, LTC4. LT4. LTE4)

• Radicali liberi del’ossigeno

•

LEZIONE …….

Difese fisiche e biochimiche dell’organismo

La prima linea di difesa dell’organismo è rappresentata dalla barriera fisica della

cute e delle membrane mucose, insieme a fattori biochimici di superficie che

agiscono a questo livello

Cute: azione protettiva attraverso lo strato corneo di superficie la cui

desquamazione provoca la rimozione di batteri; Ph basso creato da acido grassi

delle gh. Sebaceee, e ac lattico riducono la colonizzazione batterica, il lisozima

del sudore è in grado di uccidere alcuni tipi di batteri

Difese fisiche e biochimiche dell’organismo

Membrane mucose

Apparato digerente: presenza di lisozima ad attività battericida nella saliva

nelle secrezioni nasali e nelle lacrime . La secrezione gastrica a causa del suo Ph

acido. Nelle altre sezioni esiste tuttavia una resistenza alla colonizzazione di

microrganismi provenienti dall’esterno, perché la flora batterica locale, costituita

soprattutto da germi anaerobi, ne previene l’impianto attraverso

meccanismi di competizione biologica, quale il consumo di sostante nutritive,

insuff. tensione di ossigeno, pH acido , produzione fattori tossici

Difese fisiche e biochimiche dell’organismo

Apparato genito-urinario: di solito è sterile, ad eccezione dell’ultima parte

dell’uretra dove tuttavia la colonizzazione risulta difficile a causa del continuo

lavaggio espletata dalla minzione, per il basso pH, e nel maschio per l’azione

battericida del fluido prostatico. Nella donna in condizioni normali la flora

batterica della vagina è prevalentemente rappresentata da lattobacilli producenti

acido lattico che mantiene basso il pH e quindi ostacola la

colonizzazione di microorganismi estranei

Immunità : definizione

Nei casi in cui le difese di superficie risultino inefficaci e l’agente esogeno riesca a

penetrare nei

tessuti la difesa dell’organismo viene affidata ad un complesso di cellule e

molecole operanti in stretta collaborazione denominato sistema immunitario. E.

Jenner nel 1798 inoculò il pus prelevato da una pustola di vaiolo di vacca al

piccolo T. Phipps che risultò successivamente protetto dall’infezione con virus di

vaiolo. Nel 1888 L. Pasteur riuscì ad immunizzare contro la rabbia con

microrganismi inattivati al calore confermando l’esistenza di un sistema capace di

svolgere un ruolo protettivo dell’organismo contro agenti infettivo.

La definizione attuale di immunità si riferisce a una reazione nei

confronti di sostanze estranee, inclusi agenti microbici, macromolecole

le molecole

proteiche e polisaccaridiche. Le cellule e responsabili che

intervengono in queste reazioni costituiscono il sistema immunitario e le loro

risposte complessive e coordinate, conseguenti alla introduzione di sostanze

estranee, prendono il nome di risposte immuni. Quando queste risposte si

risolvono in uno stato di malattia esse vengono chiamate reazioni

immunopatologiche

Immunità

Alcune componenti del sistema immunitario, già presenti prima dell’esposizione

agli agenti esterni non vengono significativamente modifìcate dall’esposizione ai

medesimi e non sono dotate di fine discriminazione e nei loro confronti. Esse

costituiscono la cosidetta immunità naturale o nativa o innata”

Altre componenti del sistema immunitario vengono invece indotte o stimolate

dall’esposizione agli agenti esterni, risultano dotate di fine capacità discriminitava

nei loro confronti, si incrementano enormemente, ma specificamente in seguito

ad ogni successiva esposizione ai medesimi. Questi meccanismi costituiscono la

cosidetta immunità acquisita o specifica.

Le sostanze estranee capaci di indurre una risposta immune specifica sono

chiamate antigeni

Alcune componenti della immunità naturale o nativa (cellule fagocitiche)

sono presenti nelle specie inferiori e alcune