Possibile ruolo della vitamina C nella cura del cancro

Corso di laurea magistrale in farmacia

Possibile ruolo della vitamina C nella cura del cancro

Relatore: Chiar.mo Prof.ssa Antonella Brizzi

Tesi di laurea di Francesca Tenerani

Anno Accademico 2019/2020

Indice

1. Introduzione
2. Le vitamine
   • Definizione
   • Cenni storici
   • Nomenclatura e classificazione
   • Fonti alimentari
   • Carenze vitaminiche
3. Vitamina C
   • Cenni storici
   • Caratteristiche chimico-fisiche
   • Sintesi e fonti alimentari
   • Dose e farmacocinetica
   • Farmacodinamica
4. La patologia tumorale
   • Cenni storici
   • Patogenesi tumorale
   • Sintomatologia
   • Approcci terapeutici
5. La vitamina C nel trattamento del cancro
   • Meccanismo d’azione antitumorale
     • Azione antiossidante a basse dosi (azione preventiva)
     • Azione pro-ossidativa ad alte dosi
     • Possibile aumentata captazione di DHA
     • Ruolo dello ione ascorbato quale cofattore delle idrossilasi
     • Lo ione ascorbato come cofattore del fattore inducibile di ipossia (HIF)
     • Azione sulla regolazione epigenetica
       • Azione sul DNA
       • Azione sugli istoni
       • Regolazione epigenetica complessiva
   • Effetto sul metabolismo delle cellule staminali tumorali
6. Studi in vitro e in vivo
   • Cenni storici dell’uso della vitamina C nel trattamento del cancro
   • Studi di citotossicità in vitro
   • Studi negli animali con alte dosi di vitamina C
   • Studi clinici
   • Ascorbato e terapia convenzionale contro il cancro
     • Dose, frequenza e durata del trattamento
7. Conclusioni

Introduzione

La vitamina C, o acido ascorbico, è un nutriente essenziale per l’uomo, essendo il nostro organismo incapace di sintetizzarla. Rappresenta, dunque, un componente essenziale della dieta ed è presente principalmente nella frutta e nella verdura. La vitamina C agisce come antiossidante e cofattore in numerose reazioni enzimatiche coinvolte in differenti processi fisiologici. La dose raccomandata giornaliera negli adulti è di circa 100 mg, dose in grado di mantenere una concentrazione plasmatica adeguata e costante, mentre le concentrazioni tissutali variano da tessuto a tessuto.

L’obiettivo del presente lavoro di tesi è quello di cercare di capire se la vitamina C può essere utile nella cura del cancro anche come agente palliativo degli effetti collaterali indotti da chemioterapia. Saranno approfonditi, quindi, i possibili meccanismi d’azione esercitati dalla vitamina C sulle cellule tumorali, confrontando gli studi di autori più datati con i risultati delle attuali ricerche scientifiche per verificare la possibilità di un riscontro positivo.

Gli scopi che intendo raggiungere con il presente lavoro di tesi sono quelli di riassumere e mettere in evidenza:

• Le differenze ottenute attraverso le diverse vie di somministrazione dell’acido ascorbico;
• I possibili meccanismi d’azione della vitamina C verso le cellule tumorali;
• Il possibile effetto sinergico che può avere nelle attuali terapie in uso (chemioterapia e radiazioni ionizzanti), verificando sia il possibile aumento dell’aspettativa che della qualità della vita, attraverso la diminuzione degli effetti collaterali nei soggetti sottoposti a chemioterapia;
• Le dosi, la frequenza e la durata della terapia ottimali.

Ho effettuato la stesura di questa revisione bibliografica dopo aver selezionato articoli dalle banche dati “Pubmed” e “Scopus”. La lettura preventiva di tre libri di testo è stata d’aiuto per comprendere a fondo i meccanismi patogenetici alla base della malattia e per acquisire le informazioni chimico-fisiche basilari riguardanti la molecola di vitamina C, nozioni indispensabili per lo svolgimento del lavoro.

Le vitamine

Definizione

Le “ammine della vita” o, più semplicemente, “vitamine” sono una classe di composti organici indispensabili per il corretto funzionamento del nostro organismo in quanto prendono parte a processi metabolici che sono essenziali per la vita. Sono definite “micronutrienti essenziali”: “micronutrienti” in quanto sono richiesti in piccole quantità ed “essenziali” in quanto il nostro corpo non è in grado di produrle autonomamente in quantità sufficienti, dovendo, quindi, essere necessariamente introdotte tramite l’alimentazione o fonti sintetiche (Ongaro, 2019).

Se una vitamina è assente dalla dieta o non viene assorbita correttamente dall'organismo, si può incorrere in una malattia da carenza specifica. Sono molecole eterogenee dal punto di vista chimico, che presentano le seguenti caratteristiche:

• Sono sostanze prive di valore energetico proprio (non apportano potere calorico);
• Hanno una composizione molecolare relativamente semplice (basso peso molecolare);
• Agiscono in dosi minime (il fabbisogno per l’uomo va da meno di 1 a 100 mg/die);
• Sono sostanze essenziali (non sintetizzabili a livello endogeno);
• Hanno specificità d’azione, in quanto ogni vitamina ha una struttura chimica specifica (Cappelli, 2005).

Cenni storici

La scoperta delle vitamine affonda le radici nell'antica osservazione della loro carenza. Nei secoli passati alcune gravi malattie sembravano avere cause sconosciute e già allora era stato osservato che esse si manifestavano in particolari aree in cui la popolazione aveva abitudini alimentari monotone e poco variate, a causa dell'estrema povertà (Multineddu, 2006).

Casimir Funk, un biochimico polacco nato a Varsavia, è considerato il padre delle vitamine in quanto fu il primo a coniare la parola "vitamina" nel 1911 quando ritenne di aver isolato allo stato puro la sostanza anti-beriberica (Cabras, 2004). Il beri-beri era una malattia molto comune all’epoca; colpiva i nervi e poteva sfociare in complicanze cardiache. Questa patologia era più comune in oriente, dove l'alimento principale, se non unico, era il riso raffinato, cioè privato della cuticola esterna.

Christian Eijkman (medico olandese) fu il primo a isolare la sostanza contenuta nella cuticola del riso e per questi studi ricevette nel 1929 il Premio Nobel per la fisiologia. Ma colui che accertò la natura della sostanza contenuta, in piccolissime ma importantissime tracce, nella cuticola del riso fu proprio il biochimico polacco Casimir Funk nel 1911. Egli chiamò Vitamina B1 il fattore nutrizionale fondamentale presente nella crusca del riso la cui carenza provoca la sintomatologia beriberica. Possiamo così facilmente comprendere perché sia consigliabile consumare anche il riso integrale, e non solo quello raffinato! Successivamente, la Vitamina B1 fu denominata Tiamina e questo termine ancora oggi è di uso corrente. Nel 1936 la Tiamina fu ottenuta anche per sintesi chimica ed è oggi largamente usata nelle terapie antinevritiche. Funk, sebbene abbia studiato soprattutto il beri-beri, ipotizzò che anche altre malattie (tra cui per esempio lo scorbuto) dipendessero dalla mancanza di specifiche vitamine (Multineddu, 2006).

Nomenclatura e classificazione

Tutte le vitamine sono designate, oltre che dal nome chimico, da specifiche lettere alfabetiche assegnate a ciascun composto in base all'ordine della loro scoperta. L'unica eccezione è rappresentata dalla vitamina K a cui è stata assegnata tale lettera dal termine "Koagulation" di Henrik Dam (studyandscore, 2017).

Dato che le vitamine dal punto di vista chimico sono un gruppo piuttosto eterogeneo di composti, è impossibile fare una classificazione che possa comprenderle tutte (Ongaro, 2019). Per questo motivo, il parametro scelto per la loro classificazione è la solubilità in acqua o nei grassi, in base alla quale vengono distinti due gruppi: le vitamine liposolubili e le vitamine idrosolubili.

Le vitamine liposolubili sono solubili nei grassi, dove si distribuiscono preferenzialmente. A questo gruppo appartengono le vitamine: A, D, E, N e K. In accordo con questa loro caratteristica, queste vengono assorbite e trasportate più facilmente nell'organismo in presenza di grassi alimentari, appunto. A differenza di quelle idrosolubili, le vitamine lipofile hanno un metabolismo lento e sono immagazzinate nel tessuto adiposo permettendo, quindi, la creazione di riserve a cui l’organismo può attingere nei momenti di necessità; allo stesso tempo, tuttavia, se in eccesso, possono anche dar luogo a fenomeni tossici (ipervitaminosi) che possono comportare gravi conseguenze (le ipervitaminosi riguardanti le vitamine idrosolubili sono invece rare). Vengono escrete principalmente nelle feci attraverso la bile e prendono parte in specifiche reazioni a livello di strutture specializzate.

Alla classe delle vitamine idrosolubili, invece, appartengono le vitamine del gruppo B e la vitamina C; essendo moto solubili in acqua, il nostro corpo non è in grado di accumularle, e per questo sono facilmente eliminate tramite l’urina e per questo sono soggette a maggiore carenza. L’unica eccezione è rappresentata dalla vitamina B12, che può essere immagazzinata nel fegato. Le vitamine idrosolubili svolgono prevalentemente la funzione di cofattori in molti processi enzimatici, soprattutto nel metabolismo di carboidrati, proteine, lipidi e acidi nucleici (Cabras, 2004).

Fonti alimentari

Le vitamine sono molecole essenziali, non sintetizzabili dall’organismo umano (a parte alcune eccezioni, come la vitamina D e la K), e, per questo, devono essere assunte regolarmente con la dieta, secondo quantità che variano a seconda della tipologia della vitamina. L’essenzialità di certe vitamine, a volte in alcuni studi, è messa in discussione in quanto è ormai noto che alcune possono provenire dalla sintesi della flora batterica intestinale (gruppo B e vitamina K), altre possono derivare da precursori o provitamine, come la nicotinammide (vitamina PP) dal triptofano e la vitamina A dai caroteni, mentre la vitamina D, pur introdotta con gli alimenti, deriva principalmente dalla irradiazione del 7-deidrocolesterolo presente nella pelle. L’acido ascorbico, invece, è considerato vitamina solo per alcune specie (uomo, primati e cavia) mentre la maggior parte degli animali è in grado di effettuarne autonomamente la sintesi.

Quasi tutte le vitamine naturali sono fornite agli animali, e quindi anche all’uomo, direttamente dalle piante che sono in grado sia di sintetizzarle sia di produrre sostanze (provitamine) che verranno poi convertite in vitamine nell’organismo umano (Cappelli & Vannucchi, 2005). Tutti gli alimenti di origine vegetale sono buone fonti di vitamine, ad eccezione della vitamina B12 la quale viene assunta attraverso il consumo di cibi animali. Tuttavia, non esiste un alimento che le contenga tutte e per questo motivo un’alimentazione varia e che osservi le giuste dosi è maggiormente in grado di assicurarci il corretto apporto vitaminico rispetto a un’alimentazione basata su pochi e invariati cibi (Cabras, 2004).

Alcune vitamine diventano più utilizzabili dal corpo quando l’alimento in cui sono contenute è sottoposto a vapore o cottura. D'altra parte, vitamine solubili in acqua, come le vitamine del gruppo B e la vitamina C, vengono perse in notevole misura durante l'ebollizione o la cottura (studyandscore, 2017).

Carenze vitaminiche

Quando l'assunzione di vitamine è scorretta si può andare incontro a iper- o ipo-vitaminosi. L’ipervitaminosi si sviluppa quando ingeriamo una quantità di vitamine maggiore alla dose necessaria; si verifica raramente con l’alimentazione ed è dovuta maggiormente all’abuso integratori multi-vitaminici (che dovrebbero essere assunti solo in casi di carenze accertate, sotto il controllo del proprio medico). Questa condizione provoca generalmente effetti collaterali lievi come nausea, vomito e diarrea.

L’ipovitaminosi, invece, si manifesta quando l’assunzione vitaminica risulta inferiore alla quantità richiesta dall’organismo; questa condizione può dare origine ad una vera e propria patologia, specifica per quella data vitamina. Esempi sono rappresentati dal beriberi, malattia provocata da una carenza di vitamina B1, e lo scorbuto, patologia provocata da una carenza di vitamina C (studyandscore, 2017).

Le carenze vitaminiche nei Paesi industrializzati non sono così infrequenti come si potrebbe pensare. Esse derivano principalmente da:

• Squilibri nell’alimentazione (monotona o diete dimagranti squilibrate protratte a lungo);
• Uso di alimenti conservati, vegetali raccolti in anticipo, alimenti di tipo “magro”;
• Disturbi nelle funzioni digestive e insufficiente assorbimento intestinale;
• Aumentato fabbisogno nel corso di particolari stati fisiologici (crescita, gravidanza, allattamento) e patologici (malattie infettive, alcolismi, tumori) o durante e in seguito a farmacoterapie (Cappelli, 2005).

In caso di carenza vitaminica si possono assumere degli integratori vitaminici che correggono il contenuto di vitamina nel nostro corpo, salvaguardando così la nostra salute e il nostro benessere (studyandscore, 2017), sempre comunque sotto controllo medico.

Bibliografia

• Cappelli, P; Vannucchi, V. In Chimica degli alimenti conservazione e trasformazione. 2005. Terza Ed., Bologna: Zanichelli.
• Cabras, P; Martelli, A. In Chimica degli alimenti. 2004. Padova: Piccin.
• Multineddu, M. In Alla scoperta delle vitamine Prima parte. 2006. Tratto da: https://www.lerboristeria.com/articoli/2006_03.php.
• Ongaro, F. In Vitamine cosa sono e perché sono così importanti. 2019. Tratto da: https://www.filippo-ongaro.com/blog/ruolo-preventivo-vitamine.

La vitamina C

Cenni storici

La vitamina C è chiamata anche acido ascorbico in quanto cura e previene lo scorbuto. Lo scorbuto è una delle malattie più antiche che si conoscano; notizie della sua esistenza risalgono addirittura all’Antico Testamento. Questa patologia colpiva soprattutto gli equipaggi delle navi, costretti a stare per lungo tempo in mare senza potersi approvvigionare di alimenti vegetali freschi. La sintomatologia della malattia era ben definita: ad una iniziale astenia ed affaticamento, seguivano edemi alle braccia ed alle gambe e, successivamente, emorragie nasali, sanguinamento delle gengive, ecchimosi sottocutanee. Molto spesso le gengive si ritraevano, lasciando i denti scoperti e dondolanti con conseguente frequente caduta. Le persone colpite da scorbuto erano incapaci di mantenere la posizione eretta e morivano di spossatezza o di complicanze respiratorie. Per molti secoli lo scorbuto è stato la principale causa di morte degli equipaggi navali, con un’incidenza anche superiore ai naufragi ed ai combattimenti navali stessi. Solamente, nel XVII secolo lo scorbuto scomparve praticamente dalla terra ferma grazie al generale miglioramento dell’alimentazione, ma rimaneva ancora abbastanza frequente nelle navi.

Attorno al 1750 quando vennero messi in pratica i consigli che il dott. James Lind, chirurgo della Marina Reale britannica, pubblicò nel suo libro intitolato “Treatise of the scurvy”, finalmente questa malattia scomparve anche dalle navi (Cabras & Martelli, 2004, p. 130). Il dott. Lind, ispirato dal lavoro di un altro medico inglese, John Woodall, condusse quello che viene considerato il primo studio/controllo della storia (tipo di studio in cui la metà dei pazienti sperimentano la terapia in studio, mentre l’altra metà agisce da gruppo di controllo). Egli notò che la metà dei marinai migliorava il suo stato di salute attraverso la somministrazione di succo d’arancia o di limone (Caterina, 2014). Quindi, con una vera e propria sperimentazione clinica, egli aveva dimostrato che la malattia era dovuta a deficienza alimentare per mancanza di frutta fresca e che i soggetti colpiti potevano essere guariti con succo d’arancia o di limone.

Tuttavia, solo all’inizio del XX secolo iniziarono studi più approfonditi. Holst e Froelich (1912) osservarono che una dieta costituita esclusivamente da grano o pane causava, nei maiali di Guinea, una malattia le cui manifestazioni assomigliavano a quelle provocate dallo scorbuto nell’uomo. Contrariamente, una dieta costituita da alcuni vegetali freschi, come cavolo cappuccio e carote, non causava la classica sintomatologia dello scorbuto. Essi osservarono, altresì, che di regola l’essicamento ed il calore distruggevano le proprietà “antiscorbutiche” di tali alimenti (Cabras, 2004).

Nello stesso anno, 1912, il biochimico polacco Kazimierz Funk formulò il concetto di vitamine: "non-minerali nutrienti fondamentali per la vita da assumersi con la dieta". Nel 1928, poco più di un decennio dopo, Albert Szent-Györgyi, biochimico...