Allenamento e fattore neurotrofico cerebrale: la possibile nuova frontiera nel trattamento del Parkinson

Dipartimento scienze cliniche e sperimentali

Corso di Laurea in Scienze Motorie

Relazione Finale

Allenamento e fattore neurotrofico cerebrale: la possibile nuova frontiera nel trattamento del Parkinson

Relatore: Dott.ssa Annalisa Radeghieri

Correlatori: Prof.ssa Chiara Fiorentini

Laureando: Pagani Gabriele

Matricola n. 720282

Anno Accademico 2019/2020

Indice

• 1 Indice .................................................................................................... 2
• 2 Introduzione ..................................................................................... 4
• 2.1 Malattia di Parkinson ........................................................................ 4
• 2.1.1 Quadro clinico ............................................................................. 5
• 2.1.2 Anatomia patologica ................................................................... 7
• 2.1.3 Eziologia e Patogenesi ............................................................... 8
• 2.1.4 Trattamento .............................................................................. 10
• 2.2 Benefici dell’attività fisica nel trattamento della malattia di Parkinson.... 12
• 3 Obiettivo ........................................................................................... 14
• 4 Discussione ..................................................................................... 16
• 4.1 BDNF .............................................................................................. 16
• 4.1.1 BDNF e malattie neurodegenerative ........................................ 17
• 4.1.2 Ruolo del BDNF nella neurodegenerazione e neurogenesi nel paziente parkinsoniano ..................................................................... 18
• 4.2 Regolazione dell’espressione del BDNF ......................................... 21
• 4.2.1 Regolazione dell’espressione del BDNF tramite iniezione diretta e terapia genica ................................................................................. 21
• 4.2.2 Regolazione dell’espressione del BDNF tramite attività fisica e gli effetti ad esso associati................................................................. 21
• 4.3 Attività fisica e produzione di BDNF ................................................ 23
• 4.3.1 Attività fisica e produzione di BDNF nel soggetto sano ............ 23
• 4.3.2 Attività fisica e produzione di BDNF nel paziente parkinsoniano........ 27
• 4.4 Considerazioni per l’inserimento di un protocollo HIIT in un programma di allenamento per un paziente parkinsoniano .................. 29
• 5 Conclusioni ..................................................................................... 31
• 6 Bibliografia ..................................................................................... 33
• 7 Sitografia ........................................................................................ 34

Introduzione

Malattia di Parkinson

La malattia di Parkinson, conosciuta sin dall’antichità, fu descritta per la prima volta da James Parkinson nel 1817.

Citando le sue parole: “è caratterizzata da tremori involontari, con forza muscolare diminuita, in parti non in movimento anche se sostenute, con tendenza a piegare il tronco in avanti e a passare dalla camminata alla corsa, mentre la sensibilità e l’intelligenza risultano intatte”.

Questa descrizione però, non fa riferimenti alla rigidità e alla lentezza dei movimenti, andando a porre l’attenzione sulla diminuzione di forza muscolare.

La malattia si è osservata in tutti i paesi, in tutti i gruppi etnici e in tutte le classi socio-economiche, benché ci sia un’incidenza minore negli afro-americani e negli asiatici rispetto ai caucasici. Solitamente l’esordio è tra i 45 e i 70 anni di età, con un picco di inizio che coincide con il sesto decennio di vita. Proporzionalmente colpisce di più gli uomini che le donne.

I traumi, i turbamenti emotivi, il superlavoro, l’esposizione al freddo, una personalità rigida, insieme ad altri fattori, sono stati indicati come elementi predisponenti all’esordio della malattia, ma non si sono ancora trovate prove evidenti a riguardo. (Allan Ropper, 2019) (Adams, 2001)

Figura 1: Tasso di incidenza del morbo di Parkinson a livello globale

Da: Ray Dorsey, 2018

Quadro clinico

La sindrome è caratterizzata da inespressività del volto, scarsità e lentezza dei movimenti volontari, tremori a riposo, postura ricurva, instabilità assiale, rigidità e andatura festinante.

Al suo esordio la malattia è spesso difficile da identificare, in quanto i sintomi vengono attribuiti a fisiologiche trasformazioni dovute all’invecchiamento.

Spesso i pazienti lamentano dolori a spalle, collo, schiena, il tutto accompagnato da un leggero senso di debolezza.

Si aggiungono poi rigidità e lentezza dei movimenti, con una diminuzione dell’oscillazione naturale del braccio durante la marcia.

La riduzione dei movimenti dei piccoli muscoli facciali, determina il tipico aspetto inespressivo del volto (ipomimia) a cui va aggiunto uno sguardo ad occhi sgranati (segno di Stellwag) dovuto a una riduzione della normale frequenza di ammiccamento.

Il tremore, uno dei sintomi più caratteristici, inizia solitamente a manifestarsi partendo dalle mani e dalle dita.

Nella malattia di Parkinson vengono però identificati due tipi di tremore, i quali possono essere presenti singolarmente o contemporaneamente.

Il primo, definito come tremore a riposo (f = 4/s), è anche il meno frequente, e tende a manifestarsi quando la mano è immobile, ossia non è interessata in movimenti volontari. Il riposo completo tende ad abolire o ridurre il tremore, mentre ci possono essere casi in cui l’attivazione volontaria lo attenui momentaneamente.

Può essere invece aggravato dalla deambulazione e dall’agitazione emotiva (f = cost).

Questo tipo di tremore tende a colpire prima un lato del corpo rispetto all’altro, per poi arrivare a pareggiarsi nelle fasi più avanzate della malattia.

Il secondo tipo di tremore, definito come tremore d’azione fine (f = 7-8/s), è quello più comune, il quale va a interessare le dita delle mani tenute distese. A differenza del primo, questo tende a manifestarsi nel corso dei movimenti volontari, per poi sparire ad arto completamente rilassato e con il riposo.

Altri due segni molto caratteristici sono la rigidità e l’ipertonia muscolare, i quali porteranno il paziente ad avere movimenti lenti ed inefficaci, e per far sì che questi vengano portati a compimento c’è bisogno di effettuare più scariche. L’ipertonia è anche la responsabile della tipica postura del paziente Parkinsoniano, nella quale questo si troverà ad assumere una posizione in cui il busto sarà flesso in avanti. L’ipertonia infatti, determina un aumento del tono muscolare nei muscoli flessori del tronco e degli arti.

Questo insieme di fattori porterà la deambulazione a ridursi a un’andatura strisciata, lenta e caratterizzata da piccoli passi, in cui il paziente perde spesso l’equilibrio, fortunatamente con pochi casi di cadute.

Il decorso complessivo della malattia varia molto da paziente a paziente. Il lasso di tempo che intercorre tra insorgenza dei sintomi e lo stadio terminale in cui il paziente si trova sulla sedia a rotelle è di 7.5 anni, ma possono esserci casi in cui questa resta stabile per 10 anni o più. Le terapie moderne possono influenzare notevolmente il decorso stesso della malattia. (Adams, 2001) (Allan Ropper, 2019)

Tabella 1: Sintomi della malattia di Parkinson

Da: J. Larry Jameson, 2018

Anatomia patologica

È ormai univocamente accettato, che la perdita di cellule pigmentate nella substantia nigra, o in altri nuclei pigmentati, costituisca la caratteristica più costante nella malattia di Parkinson.

A livello microscopico, infatti, i nuclei pigmentati presentano una marcata deplezione cellulare, seguita da una gliosi sostitutiva. Nelle cellule rimaste sane, invece, si possono individuare i caratteristici corpi di Lewy, ossia degli aggregati proteici dovuti a un’inclusione citoplasmatica eosinofila, i quali rappresentano un segno distintivo della malattia di Parkinson.

L’invecchiamento comporta esso stesso una perdita cellulare nella substantia nigra, ma questo non è paragonabile a quello causato dalla malattia di Parkinson, che risulta essere più marcata. Rispetto a soggetti sani di pari età, è stato dimostrato come ci sia una perdita del 66% di neuroni pigmentati, e un 24% di neuroni non pigmentati.

Sono state valutate altre perdite cellulari, il cui significato è ancora poco chiaro. Si può avere una perdita neuronale nella formazione reticolare mesencefalica, nei gangli del simpatico o nuclei pigmentati della parte inferiore del tronco cerebrale. In questi ultimi due, si può inoltre riscontrare la presenza dei corpi di Lewy. (Adams, 2001) (Allan Ropper, 2019)

Eziologia e patogenesi

La maggior parte dei casi di PD hanno cause totalmente sconosciute, mentre una piccola parte di questi ha origine in particolari mutazioni monogeniche, che sono state studiate e riconosciute come causa della malattia.

I geni più comunemente implicati nella comparsa della malattia sono il gene SNCA, GBA, LRRK2 e PINK1.

Oltre a queste mutazioni, sono state scoperte altre mutazioni che non sono causa diretta dell’insorgenza della malattia di Parkinson, ma se associate a fattori ambientali favorevoli, possono favorirne la comparsa.

I fattori ambientali, quali pesticidi, fumo, oppiacei, farmaci antinfiammatori, e bloccanti dei canali del calcio, vanno a danneggiare il sistema dopaminergico tramite alterazioni funzionali dirette, o attraverso alterazioni del DNA somatico.

In questo scenario è necessario siano presenti entrambi i fattori affinché ci sia la comparsa della malattia, mentre la presenza di uno solo di questi non è sufficiente per far sì che questo si verifichi.

Sono stati invece identificati diversi fattori implicati nella patogenesi della morte cellulare nel Parkinson, tra cui stress ossidativo, infiammazione, eccitotossicità, disfunzione mitocondriale e accumulo di proteine mal ripiegate, con conseguente stress proteolitico.

Nonostante l’alto numero di meccanismi patogeni, la cellula tende a morire sempre a causa di un segnale apoptotico mediato o per