Immunologia - Inflammosoma

Immunologia 2013-14kalamaj Inflammosoma

L’inflammosoma

L’inflammosoma è un complesso multiproteico citoplasmatico espresso nelle cellule mieloidi, facente parte dell’immunità innata, che svolge un importante ruolo di guardiano contro le infezioni virali e batteriche ed è capace di individuare le cellule danneggiate o stressate.

Caspasi-1 e citochine pro-infiammatorie

L’inflammosoma favorisce l’attivazione dei processi infiammatori, infatti recluta e attiva le caspasi infiammatorie, specie la caspasi-1, che, a loro volta, mediano il processo di apoptosi e il clivaggio proteolitico (taglio) dei precursori pro-IL-1β e pro-IL-18 da cui originano le citochine pro-infiammatorie IL-1β e IL-18, capaci di innescare la risposta infiammatoria al danno e all’infezione.

Classificazione inflammosomi

Tra gli inflammosomi più importanti abbiamo:

• Sottofamiglia NLR, tra cui NLRP1, NLRP3 e NLRC4 o- IPAF.
• AIM2 scoperta recentemente.

Azione dell’inflammosoma NLRP3

NLRP3

L’inflammosoma NLRP3 (NALP3) è quello più caratterizzato e maggiormente coinvolto nella patogenesi delle malattie autoinfiammatorie.

È costituito da vari domini.

Dominio NBD

Un dominio nucleotide-binding NBD in posizione centrale che durante l’attivazione dell’inflammosoma si lega ad una ribonucleotide-trifosfatasi rNTP, favorendo l’auto-oligomerizzazione (sintesi di RNA e primer nella replicazione del DNA).

Dominio LRR e CARD

Un dominio LRR ricco di leucine ripetute in posizione C-terminale capace di riconoscere e legare i profili microbici citoplasmatici. Nelle cellule sane il dominio LRR è legato ad alcune proteine accessorie che mantengono NLRP3 in uno stato monomerico inattivo.

All’estremità C-terminale è presente anche il dominio CARD per il reclutamento delle caspasi, infatti, dopo l’attivazione dell’inflammosoma, il dominio CARD interagisce con la caspasi-1.

Dominio PYD

Un dominio PYD o pirina in posizione N-terminale che attraverso interazioni PYD-PYD lega la proteina adattatrice ASC (il legame ASC-NLRP3 si deve ai domini di interazione omotipici NACHT).

ASC-CARD

Il dominio ASC-CARD recluta la pro-caspasi-1 nel complesso dove attraverso un meccanismo di clivaggio autocatalitico ATP-dipendente viene attivata la caspasi-1 (cistein acido aspartico proteasi) enzima che effettua un taglio proteolitico dei precursori pro-IL-1β e pro-IL-18 favorendo la maturazione delle citochine pro-infiammatorie IL-1β e IL-18 che sono capaci di attivare la cascata i