Patologia e fisiopatologia generale

Patologia generale

Concetti generali

Stato di salute

Condizione fisiologica difficile da definire perché la sensazione soggettiva di benessere (fisico e psichico) è comunemente sottoposta ad oscillazioni esterne ed interne. Il corpo utilizza dei meccanismi, come l’omeostasi, per mantenere a livello ottimale le funzioni del corpo. Inoltre, l’organismo è in grado di espletare in maniera ottimale le sue funzioni anche in condizioni persistenti. Con il termine adattamento si intende la capacità delle cellule di modulare le loro funzioni sotto l’influenza di stimoli di vario tipo, determinando la comparsa di un nuovo equilibrio diverso da quello originario. Lo stato di salute, quindi, è la persistente integrità delle loro funzioni omeostatiche e di adattamento. È un requisito biologico risultante dal coordinamento di attività fisiche e psichiche. Non si può applicare la legge del tutto o nulla.

Manifestazioni patologiche: intese come deviazione dello stato di salute, non sono tutte della stessa intensità, per cui distinguiamo:

• Fenomeno morboso: deviazione semplice di un carattere morfologico, biochimico o funzionale di un tessuto o organo, che può essere presente anche senza sintomatologia. Es. Pallore.
• Processo morboso: risultato dell'associazione di più fenomeni morbosi, è di gravità leggermente maggiore. Es. Infiammazione.
• Stato morboso: manifestazione patologica stazionaria, che può anche non alterare l'omeostasi dell'individuo, ma può renderlo più suscettibile alla comparsa di altre manifestazioni. Es. Miopia, perdita di un arto, mancanza di un organo.
• Malattia: condizione che si manifesta con un'alterazione anatomica/funzionale di uno o più organi, la quale può perturbare l'omeostasi e indurre una risposta di tutto l'organismo. La malattia può evolvere verso 3 eventi:

• Guarigione: eliminazione o neutralizzazione della causa con restitutio ad integrum (ritorno alla normalità).
• Cronicizzazione: la causa non viene eliminata del tutto; comporta l'instaurarsi di un rapporto diverso tra l'organismo e l'agente eziologico con conseguente modifica di sintomi.
• Morte: la risposta dell'organismo non è sufficiente a controbattere tutti gli effetti dannosi provocati dall'agente eziologico.

Eziologia

L'eziologia è lo studio delle cause di malattia. Sono gli agenti fisici, chimici e biologici che causano la comparsa di manifestazioni patologiche. Le cause possono essere:

• Esogene: presenti nell'ambiente.
• Endogene: hanno origine dall'organismo.
• Determinanti: sono in grado da sole di determinare la comparsa della malattia.
• Coadiuvanti o concause: non sono in grado da sole di determinare la comparsa della malattia, ma facilitano l'azione di altre cause (età, sesso, nutrizione, ormoni, ambiente).

La comparsa della malattia dipende, oltre che dalla causa, anche dalla reazione dell'organismo alla causa stessa. L’organismo quindi può essere:

• Recettivo: subisce le conseguenze.
• Refrattario: non subisce nessuna conseguenza perché incapace di contrarre quella malattia.
• Resistente: è potenzialmente recettivo ma possiede dei meccanismi di difesa che bloccano l'azione degli agenti eziologici (meccanismo della vaccinazione).
• Reattivo: ha dei meccanismi di difesa molto efficaci.

Patogenesi

La patogenesi è l'insieme di tutti i meccanismi responsabili della comparsa di malattie che vengono innescati dagli agenti eziologici e che sono direttamente responsabili delle manifestazioni patologiche. I meccanismi patogenetici sono molto numerosi e complessi, anche perché lo stesso agente eziologico può essere in grado di innescare una cascata sequenziale di eventi patogenetici.

Eziologia generale

Cause di malattia

L’eziologia generale è l’organizzazione sistemica delle cause di malattia. I fattori eziologici (fattori che determinano le cause) si dividono in:

• Fattori determinanti: causa della malattia; agiscono singolarmente ma non in combinazione.
• Fattori favorenti: non sono la causa ma favoriscono l’incidenza, il decorso, la gravità della malattia. Sono importanti da conoscere poiché alcuni sono modificabili attraverso la prevenzione. Sono:
  • Età
  • Sesso
  • Stato nutrizionale
  • Stato ormonale
  • Situazione ambientale – tutto quello che circonda e entra in contatto con il nostro organismo.
  • Situazione sociale – convinzioni a seguito di influenze socio-culturali.

Classificazione delle cause di malattia

• Intrinseche
  • Genetiche o ereditarie: da uno o entrambi i gameti ereditano delle alterazioni geniche; solitamente sono congenite (si manifestano alla nascita) ma non sempre (es. mutazione puntiforme).
• Estrinseche
  • Acquisite (non ereditate da geni)
    • Acquisite nella vita extrauterina.
    • Congenite presenti alla nascita dovute da cause che agiscono sul feto e portano alterazioni, ma non dipendono dai genitori, si parla di teratogenesi (alterazione del patrimonio durante la gravidanza).

Alcuni agenti teratogeni sono infettivi (rosolia, sifilide), ma possono essere anche farmaci o sostanze tossiche (alcool, droghe, farmaci) o ipossia (carenza di O₂) o radiazioni ionizzanti. Un esempio di farmaco con azione teratogena è la talidomide, che veniva dato alle donne in gravidanza come sedativo, anti-nausea e ipnotico, che poi si scoprì aumentare l’incidenza di focomelia (riduzione delle ossa lunghe degli arti).

Le cause intrinseche possono essere biologiche o su base immunitaria:

• Accumulo di metaboliti: cataboliti che si accumulano con problemi renali; colesterolo, acido lattico, acido urico e bilirubina (prodotto della scissione del gruppo eme, se non smaltito si trova in eccesso).
• Su base immunitaria: immunità è intesa come i meccanismi per difendersi dall’invasione di altri organismi al fine di conservare la nostra integrità.

Le cause estrinseche sono dette anche ambientali perché provenienti dall’esterno. Possono essere:

• Agenti biologici
  • Microrganismi infetti
  • Parassiti
  • Prioni
• Da alimentazione
  • Carenze vitaminiche
  • Iper/ipo alimentazione
  • Carenze/accumuli di Ferro
• Chimiche
  • Tossiche
  • Farmaci
  • Carenza di O₂
• Fisiche
  • Energia meccanica
  • Energia termica
  • Energia radiante
  • Energia elettrica
  • Variazioni di pressione atmosferica

Malattie ereditarie

Le malattie ereditarie o genetiche sono così definite perché trasmesse dai genitori alla prole e perché causate da una o più alterazioni del patrimonio genetico di un individuo. Le alterazioni del DNA provocano un perturbamento dell’informazione genetica da questo trasportata, che si riflette in modificazioni più o meno appariscenti delle funzioni cellulari. Queste alterazioni sono di vario tipo e sono indicate con il termine mutazioni.

Mutazioni

Le mutazioni sono modificazioni stabili ed ereditarie della normale struttura del DNA che provocano un perturbamento dell'informazione genica da questo trasportata. Possono essere:

• Spontanee: si verificano durante la normale replicazione del DNA.
• Indotte: causate da agenti ambientali biologici, chimici o fisici, definiti nel loro insieme agenti mutageni (teratogeni: radiazioni, farmaci, sostanze tossiche).

È importante tenere presente che non tutte le lesioni subite dal DNA si stabilizzano dando origine a mutazioni, in quanto le cellule sono fornite di sistemi enzimatici molto complessi in grado di riconoscere il sito distorto del DNA, delimitarlo, rimuoverlo e risintetizzare in maniera corretta il tratto di DNA giusto. La riparazione del DNA deve però avvenire prima della divisione cellulare perché, in caso contrario, l’alterazione del DNA viene trasmessa alla progenie cellulare e si stabilizza, cioè diventa mutazione.

Le mutazioni possono portare a varie conseguenze come la ridotta o mancata sintesi di una proteina, la codificazione di una proteina abnorme con sequenza amminoacidica diversa da quella fisiologica. Se la mutazione è a carico della sequenza nucleotidica a monte di un gene alla quale si lega la RNA polimerasi quando inizia la trascrizione, la conseguenza sarà la sintesi di una proteina normale ma essa sarà prodotta in quantità ridotte o aumentata.

Le mutazioni si possono dividere anche in:

• Inattivanti: responsabili della perdita di funzione del prodotto codificato dal DNA.
• Attivanti: l'alterazione genica induce la sintesi in eccesso di una proteina normale o la sintesi di una proteina fornita di una maggiore attività funzionale (sono rare).
• Silenti: non producono modificazioni apprezzabili nel fenotipo.

Le mutazioni possono alterare il DNA in un solo o in più punti della sua lunghezza ed è per questo che si distinguono le mutazioni:

• Monogeniche: a carico di un solo gene.
• Cromosomiche: quando alterano la struttura di un cromosoma, turbano l’integrità di più geni.
• Genomiche: modificano il numero di cromosomi in eccesso o in difetto.
• Mitocondriali: quando sono a carico del DNA mitocondriale.
• Epigenetiche: modificano l'espressione del gene, ma non la sua struttura.

Inoltre, le possiamo distinguere in base ai meccanismi di sovvertimento:

• Mutazioni puntiformi: viene sostituita una base azotata per transizione (purina con purina o pirimidina con pirimidina) o per trasversione (purina con pirimidina e viceversa). Esistono vari tipi:

• Mutazione di senso o missense: cambia la base azotata (l'mRNA, o l'amminoacido e la proteina saranno modificati) e nella proteina codificata si verificherà la sostituzione con un altro amminoacido con conseguente alterazione della sua struttura primaria e della sua funzione.
• Mutazione frameshift: o spostamento della cornice di lettura. Viene perso uno nucleotide, con conseguente slittamento della lettura.
• Mutazione non senso o non sense: la sostituzione nucleotidica causa la formazione di un codone di stop che blocca la lettura e la proteina codificata perde la sua funzione.

• Riarrangiamenti genetici: causano alterazioni di maggiore estensione. Tra esse troviamo:

• Delezione: scomparsa di una o più parti di un cromosoma.
• Duplicazione: raddoppio di una parte di cromosoma.
• Inversione: un frammento viene rotto in due punti della doppia elica con un’escissione di un frammento che però viene reinserito con uno spostamento di 180° nella stessa zona.
• Inserzione: inserimento di uno o più nucleotidi nella sequenza di DNA.
• Traslocazione: trasferimento di parti da un cromosoma all'altro.

Sono definite spontanee le mutazioni che si instaurano in conseguenza di errori che intervengono durante il processo di replicazione del DNA e modificazioni intrinseche della struttura di questa molecola indotte dalla perdita di un gruppo amminoacidico da parte di una base.

Le mutazioni sono anche indotte da agenti mutageni ambientali che possono essere di natura biologica, chimica e fisica. Tra quelle fisiche, quelle eccitanti (ultraviolette) agiscono direttamente in quanto cedono la scarsa energia di cui sono fornite alle molecole, tra cui quelle di DNA che va incontro ad alterazioni strutturali.

Le mutazioni possono colpire le cellule somatiche e quelle gametiche. Le prime si manifesteranno nella progenie solo in caso determinino trasformazione neoplastica, le seconde si possono trasmettere diventando responsabili di malattie ereditarie. Quando un gene patologico viene trasmesso alla prole, le mutazioni a carico del DNA dello zigote vengono trasmesse a tutte le cellule del nuovo organismo.

Malattie monogeniche

Sono determinate dalla mutazione di un solo gene, e si dicono anche mendeliane perché si trasmettono secondo le leggi di Mendel:

1. Legge della segregazione dei caratteri: dall'incrocio di due animali con caratteri diversi nascono figli ibridi di generazione F1 nei quali uno dei due caratteri predomina e l'altro si comporta da recessivo. Ogni carattere espresso è sotto il controllo di 2 geni omologhi (alleli), uno di origine paterna e l'altro di origine materna. Se gli alleli esprimono lo stesso carattere si parla di omozigoti, se esprimono caratteri diversi si parla di eterozigoti.
2. Legge della disgiunzione dei caratteri: i caratteri controllati da geni recessivi ricompaiono in modo preciso nella seconda generazione (F2).
3. Legge dell’indipendenza dei caratteri: quando i genitori differiscono per più caratteri, ciascuno di essi si trasmette in modo del tutto indipendente.

Malattie ereditarie poligeniche o multifattoriali

Sono un gruppo di malattie che devono la loro comparsa a fattori ambientali (stress, alimentazione, attività lavorativa) oppure a fattori ereditari, cioè all'alterazione di diversi geni situati in cromosomi diversi che vanno ad intaccare l'espletamento di una determinata funzione.

Malattie congenite non ereditarie

Sono un'eccezione. I genitori trasmettono i geni integri che però subiscono variazioni per azione di agenti infettivi o mutageni, che passano attraverso la placenta, durante lo sviluppo embrionale (embriopatite) o fetale (fetopatite). La maggior parte delle malattie ereditarie sono congenite, ma non tutte le malattie congenite sono ereditarie. La familiarità si ha quando i genitori trasmettono i geni alterati ai figli, e li hanno ricevuti dai genitori nello stesso modo.

Trasmissione delle malattie ereditarie

La trasmissione di un gene mutato presente negli autosomi segue sempre le leggi di Mendel, mentre nel caso degli eterocromosomi (cromosomi sessuali) se ne discosta quasi a pieno. Un’altra eccezione alle leggi di Mendel è l’imprinting genetico. Alcuni geni sono espressi dai figli solo se di provenienza materna o paterna, con la conseguenza che dei due geni di una coppia allelica, uno solo di essi esplica l'attività codificante. L’imprinting genetico rappresenta un’eccezione alla regola generale che ciascun carattere è controllato da una coppia di geni (alleli) che occupano la stessa posizione (locus) in due cromosomi omologhi (uno di provenienza paterna e uno materna). Se i geni saranno uguali si dice che per quel carattere l’individuo è omozigote, mentre se sono differenti si dice eterozigote. Le mutazioni a carico di tutti e due gli alleli (omozigosi) comporterà costantemente la codificazione di una proteina anomala, difettosa, nel caso di eterozigosi le conseguenze saranno diverse a seconda che il gene sia recessivo o dominante.

1. Eredità patologica autosomica dominante: è il gene dominante ad essere portatore di mutazione, quindi provocherà la manifestazione patologica sia in caso di eterozigosi che di omozigosi. In molti casi la condizione di omozigosità per il gene patologico è letale e determina la morte durante la fase embrionale o fetale.
2. Eredità patologica autosomica recessiva: il gene patologico è recessivo. Determina malattia solo in caso di omozigosi. L'attività funzionale del gene integro compensa quella del gene mutato. Gli eterozigoti portatori del gene patologico sono considerati sani fenotipicamente e conduttori di malattia geneticamente.
3. Eredità patologica multifattoriale: riguarda la trasmissione da genitori a figli di un carattere controllato da più geni collocati in diverso loci di cromosomi diversi, la cui manifestazione fenotipica varia sotto l'influenza di fattori ambientali. Quando il carattere patologico è controllato da più geni, la mutazione di uno solo di essi può indurre nel fenotipo la predisposizione alla malattia.
4. Eredità patologica legata al sesso: riguarda la trasmissione di caratteri patologici la cui comparsa è causata dalla mutazione di uno o più cromosomi sessuali. Questi infatti non servono solo a determinare il sesso, ma anche la comparsa di alcuni caratteri somatici.

Questo tipo di trasmissione va distinta in ereditarietà:

• Diaginica: riguarda la trasmissione di caratteri controllati da geni presenti nel cromosoma X. Il difetto riguarda un solo allele, è quasi sempre di tipo recessivo. Ciò comporta che le donne portatrici del gene patologico saranno eterozigosi, fenotipicamente sane ma conduttrici della malattia e quindi capaci di trasmettere la patologia alla prole. Il termine diaginico sottolinea il fatto che la malattia è trasmessa da donne e interessa solo gli uomini. Le donne portatrici possono comunque presentare qualche sintomo della malattia nei casi in cui l’espressione del cromosoma X segue imperfettamente la legge di Mary Lyon, secondo la quale l’organismo si comporta come un mosaico nel quale il 50% delle cellule esprime il cromosoma X di origine materna ed inattiva l’altro di origine paterna mentre il restante 50% fa esattamente il contrario.
• Oloandrica: riguarda la trasmissione di caratteri controllati da geni presenti nel cromosoma Y (presente nella discendenza maschile). Le donne eterozigoti, quindi, presentano i sintomi della malattia soltanto quando nelle cellule del loro organismo l’espressione del cromosoma X in cui è presente il gene patologico prevale su quella del cromosoma X integro.

Eredità patologica matrilineare: il DNA mitocondrial.