Good Manufacturing Practice - parte 2

LEZIONE 10 [18 Maggio]

GMP (Good Manifacturing Practice/Norme di Buona Fabbricazione)

Quando si parla di GMP ci si riferisce in particolare alle “Buone Pratiche di

Fabbricazione Farmaceutiche”.

Un punto fondamentale da sottolinerare è che: non è fondamentale sapere la norma,

conoscere lo strumento; ma è importante capire il meccanismo che c’è dietro in modo

da poterlo attuare indipendetemente dal fatto che si ricordi o meno quali sono le

caratteristiche dello strumento stesso. Per cui, il contenuto specifico della norma è

importante, ma è molto più importante capire i meccanismi.

Perchè esistono le GMP?

Le GMP nascono dalla logica di tutela del cittadino da parte dello Stato, inteso come

organismo formato da una moltitudine di cittadini che tutela i cittadini. Siamo difronte

ad un esempio diretto di tutela dei cittadini.

Quali prodotti si possono definire “pericolosi”?

La domanda fondamentale da porsi consiste nel capire quali sono i prodotti che

possono essere pericolosi e creare danni all’uomo. In realtà tutti iprodotti possono

avere delle pericolosità intrinseche, ma esiste una scala di pericolosità.

Tutti i prodotti che sono sul mercato interagiscono con l’essere umano indirettamente

o direttamente, ma il contatto e l’interazione con l’uomo e l’impatto del prodotto

variano da prodotto a prodotto.

Nel settore farmaceutico, lo Sato interviene in modo più completo e intrusivo: più è alta

la pericolosità del prodotto, più è alto il livello di intervento.

Oltre al settore farmaceutico, anche in quello alimentare, gli alimenti rappresentano

una categoria di prodotti che hanno, nei confronti del cittadino, un livello di pericolosità

alto, perchè hanno un’interazione diretta con il corpo dell’uomo e tendono a

modificarlo.

Questo determina un elevato livello di pericolosità del prodotto, tanto è vero che

esistono delle normative specifiche volte a tutelare il cittadino per quanto rigurda la

sicurezza degli alimenti (parliamo dei 5 livelli di qualità).

Per quanto rigurda gli alimenti, è evidente che lo Stato intervenga in modo così

strutturato: gli alimenti rappresentano una categoria di prodotti con un livello di

pericolosità intrinseco elevato, poichè sono destinati ad interagire direttamente con il

corpo umano. Per questo motivo lo Stato – insieme all’Unione Europea- intervengono

applicando nei confronti di tutte le aziende del settore alimentare, l’obbligo di applicare

norme di tipo proattivo. 1

A partire dagli anni 90’, uno dei criteri fondamentali introdotti è stato quello della

legislazione sulla sicurezza alimentare che ha trasformato la gestione del rischio.

Queste norme di tipo proattivo hanno un’applicabilità ampia e l’obbligo, da parte di chi

applica la norma, di realizzare un sistema di gestione che nel caso degli alimenti è

basato sull’HACCP (Siste di Autocontrollo Alimentare).

Le GMP sono una norma di tipo porattivo-cogente che si applica per lo più ad una

categoria di prodotti con un’elevata pericolosità rispetto agli alimenti: i farmaci.

I farmaci, infatti, sono più pericolosi degli alimenti perchè, mentre gli alimenti

interagiscono con il corpo umano, i farmaci nascono con lo scopo di modificare il

corpo umano.

Gli alimenti, infatti interagiscono con il corpo umano come conseguenza naturale del

loro consumo. I farmaci invece, nascono con lo scopo esplicito di modificare e

produrre un effetto diretto sull’organismo, per questo, il loro livello di pericolosità è

superiore. Di conseguenza, il legislatore si sente obbligato ad intervenire ad un livello di

tutela superiore.

La maggior parte dei prodotti presenti sul mercato, infatti, non richiede un regime di

controllo così rigoroso, perchè non interagisce con il corpo umano in modo così

profondo e potenzialmente rischioso, al contrario, il farmaco interagisce e modifica il

corpo umano, per cui è necessario che la sua produzione sia oggetto di normazione.

Nella produzione farmaceutica, chiunque voglia immettre in commercio un farmaco è

sottoposto a dei regimi normativi ulteriormente restrittivi. Il motivo per cui esistono

questi vincoli così stringeti è, appunto, perchè il farmaco nasce con lo scopo di

modificare il corpo, quindi ha una natura potenzialmente più pericolosa di tutti gli altri

prodotti.

Infatti, le “Buone Prassi di Produzione” si applicano a qualsiasi produzione di qualsiasi

prodotto. Per determinarle esaminiamo le variabili in particolare la variabile “metodi” i

quali vengono gestiti attraverso il metodo della “documentabilità”.

Altirmenti, se parliamo di “Buona Pratiche di Fabbricazione” senza aggiungere altro di

più specifico, intendiamo le “Buone Pratiche di Fabbricazione Farmaceutiche”, perchè,

a differenza dei settori che realizzano altri prodotti, non esistono dei vincoli cogenti

come nel settore farmaceutico, in cui, invece, esistono vincoli cogenti alla gestione

controllata del processo di produzione.

Sono vincoli di natura specifica che spesso si possono considerare anche di natura

adattiva.

Le linee guida che prevedono l’applicazione delle GMP sono una norma di tipo

proattivo nello spirito e nello sviluppo, ma presentano elevati contenuti di tipo 2

adattivo.

Le GMP sono le norme nettamente più adattive rispetto alle altre, ma l’approccio è

proattivo e sono quasi esclusivamente votate all’efficacia. Tuttavia, alcuni allegati

sono già stati modificati verso un approccio più legato all’efficienza, quinid, le GMP

rappresentano il modo per avvicinarsi ai cambimaenti che l’ISO 9001 ha fatto.

Le norme cogenti sono inevitabilmente più lente rispetto alle norme volontarie:

procedono con maggiore cautela perchè coinvolgono direttamente la salute delle

persone e per questo richiedono tempi più lunghi, verifiche più profonde e un

approccio molto conservativo.

Nel caso delle norme cogenti come le GMP e GLP, questo rallentamento è strutturale;

tra le due, le GMP sono quelle più conservatrici poichè l’approccio è quasi

completamente orientato all’efficacia.

Le GMP farmaceutiche rappresentano infatti la norma più impegantiva da applicare

sul campo: sono norme proattive, ma con un impatto adattivo molto elevato, perchè

ogni variazione del processo può incidere sulla sicurezza del paziente. Il senso è chiaro:

nella produzione di un maglione, ad esempio, se il prodotto è più corto o più lungo, il

cliente può restituirlo senza conseguenze. Anche nel caso delle piadine, se sono

scipae e presentano muffa, il danno resta circoscritto.

Ma nella produzione di un farmaco, una non conformità del processo può generare

effetti gravissimi (malformazioni, patologie ed eventi gravi complessi) e quindi il

controllo del processo produttivo diventa un passaggio sostanziale su cui il

normatore non concede alcuno sconto.

Per immettre un farmaco sul mercato, è necessario soddisfare 3 condizioni

fondamentali:

1. Condurre studi che determinano efficacia e perciolosità del prodotto

(farmaco), svolti secondo le GLP che garatntiscono l’affidabilità dei dati

preclinici

2. Definire chiaramente la scheda tecnica del prodotto, garantendo il rispetto

sistematico delle sue caratteristiche (chi è, cosa fa, come deve essere). In Italia,

si richiede al Ministero della Salute l’autorizzazione all’immissione in

commercio, valida anche a livello europeo.

3. Dichiarare il sito produttivo e dimostrare che esso sia certificato GMP, cioè

conforme ai requisiti necessari per produrre il farmaco in modo controllato e

riproducibile.

Per questo motivo, il controllo del processo di produzione diventa altrettanto

importante quanto la caratterisitca intrinseca del prodotto: bisogna garantire il rispetto

3

sistematico dei requisiti predefinti, cioè l’efficacia. Tutte le GMP sono infatti orientate

all’efficacia, ed è questo il principio alla base della loro esistenza.

Dal punto di vista pratico, le GMP farmaceutiche definiscono come deve essere

strutturato un processo produttivo suddiviso in fasi, ciascuno controllata e

documentata per raggiungere il ΔP, cioè la qualità attesa del prodotto. A stretto rigore,

sarebbe più corretto parlare di Assicurazione di Qualità Farmaceutica (AQF): l’insime

di attività e di risorse messe in campo per garantire la qualità del prodotto all’interno

del processo produttivo.

In sintesi:

- Assicurazione della qualità -> orientamento all’efficacia

- Sistema di gestione -> orientamento all’efficienza.

Produzione e Controllo

Le 2 tipologie di attività principali in ambito farmaceutico sono:

- Produzione (P)

- Controllo (C)

L’insieme di queste 2 attività costituisce a stretto rigore di norma le GMP.

Le GMP stabilisocno che “l’azienda farmaceutica deve applicare un sistema di

assicurazione di qualità farmaceutica”. Fino a questo punto il discorso sembra simile a

quello dell’ISO 9001, ma la differenza è sostanziale: nella GMP esiste una tutela molto

più stringente del cittadino, e quindi un vincolo normativo ad adottare un sistema di

gestione con regole ferree di tipo proattivo, sopratutto per quanto riguarda la

produzione del prodotto.

Validazione e Convalida

Il concetto fondamentale su cui si basano le GMP è la validazione o convalida: i due

termini sono sinonimi, perchè convalida è semplicemente la traduzione italiana del

termine inglese “validation”. La validazione rappresenta l’estremizzazione del

concetto di sistema di gestione ed è anche l’attività più difficile da mettere in

pratica.

Si parla di estremizzazione perchè le GMP richiedono di identificare tutte le fasi del

processo di produzione necessarie per arrivare al farmaco (materia prima, stoccaggio,

prima e seconda lavorazione, confezionamento ecc...) e di analizzarle una per una.

La ISO 9001 è una norma più raffinata: considera l’insime delle strutture e delle risorse

messe a disposizione per tenere sotto controllo il sistema di produzione come un

sistema di gestione. Le GMP, invece, impongono un passagio ulteriore: 4

• Prendere ogni singola fase del processo

• Valutare quali fasi sono critiche e quali no (efficienza)

• Per le fasi ciritiche eseguire la validazione

Per questo, tra gli obblighi GMP c’è proprio la validazione delle fasi critiche dle

processo.

Nell’Allegato 15 è previsto l’obbligo di possedere un documento chiamato “Validation

master Plan – Piano Generale di Convalida” , è un doucmento importante all’interno

dell’azienda farmaceutica perchè definisce come l’azienda intende garantire che le fasi

ciritiche funzionino in modo controlalto e rispoducibile.

Validazione delle fasi critiche

La validazione delle fasi critiche è una verifica sperimentale formalizzata che

dimostra che una fase è in grado di raggiungere gli obiettivi previsti. In pratica, si

sottopone la fase ad una serie di prove per verificare se, dati certi input, si ottengono gli

output attesi. Per questo, è necessario comprendere non solo quanto ogni fase impatti

sul prodotto finito, ma anche come la singola fase viene realizzata e quali sono gli

output generati dalla singola fase. Ad esempio, se consideriamo l’attività di

purificazione di un farmaco, è necessario chiedersi: come la si esegue? Con quali

variabili e con quali condizioni operative? Bisogna quindi ripeterla più volte (n volte) fino

a garantire che quella fase produca sempre il risultato atteso.

Il ΔP nella validazione rappresenta l’output della singola fase e non del prodotto

finito: ogni fase ha quindi un proprio ΔP e un proprio insieme di variabili incidenti che

devono essere controllate rispetto al prodotto della fase stessa.

Qualifica delle singole variabili

Prima di eseguire una validazione, è necessario svolgere un’attività preliminare

chiamata qualifica delle singole varibaili, che consiste nel determinare il Δ delle

singole variabili. Una volta identificate, le variabili devono essere qualificate, cioè

devono essere definiti i valori di riferimento della singola variabile. Solo dopo aver

qualificato le variabili è possibili iniziare la validazione.

Il rapporto tra la qualifica e la validazione è quindi il seguente:

La qualifica è propedeutica alla validazione

▪ La validazione è un’attività formale, documentate che richede evidenze

▪ sperimentali (test eseguiti, controlli effettuati).

L’allegato 15 elenca diverse tipologie di qualifiche applicate soprattutto alla variabile

“attrezzature” e non a tutte le variabili: 5

realizzato dal fabbricante

1. DQ “Qualifica del Disegno-Progetto": riguarda esclusivamente la qualifica

delle attrezzature. Il normatore interviene qui perchè l’impatto delle attrezzature

in campo farmaceutico è elevato. La chiave di lettura è che un’attrezzatura deve

possedere un certo Δ prestazionale e mantenere le sue capacitò lungo tutto il

ciclo di vita: dall’immissione alla dismissione.

2. IQ “Qualifica dell’Installazione”: verifica che l’installazione delle attrezzature,

condutture, servizi e strumenti sia conforme a specifiche, disegni ingegneristici,

la fa il fabbricante

prescrizioni di manutenzione , tarature e materiali di costruzione. o l’istallatore

3. OQ “Qualifica Operativa”: comprende test basati sulla conoscenza di

processi, sistemi e attrezzature, includendo condizioni limite, spesso definite

come “worst case” azienda farmaceutica con istallatore o fabbricante

4. PQ “Qualifica di Prestazione”: segue IQ e OQ. Include test con materiali di

produzione, surrogati, qualificati o prodotti simulati, sempre considerando le

condizoni operative limite.

Una volta completati questi passaggi, l’attrezzatura è considerata qualificata.

La validazione è uno studio sperimentale condotto sulle singole fasi critiche del

processo. Dopo aver qualificato le variabili e averle regolate a livello prestazionale, si

lanciano alcuni lotti di prodotti per verificare se l’output della singola fase rientra nel

ΔP ipotizzato. In genere si richiedono 3-5 lotti consecutivi coerenti: se i risultati sono

costanti, la fase può essere validata e utilizzata per la produzione del farmaco.

Tipologie di validazione

Le validazioni possono essere di 3 tipi:

Convalida prospettiva: è la convalida standard che si fa per prassi. Si

❖ producono “lotti a perdere”, si eseguono n ripetizioni e se 3-5 lotti risultano

coerenti, la fase è validata. I lotti non vengono immessi sul mercato.

Convalida concomitante: identica alla convalida prospettiva, ma se l’esito è

❖ positivo i lotti utilizzati possono essere immessi sul mercato. Si usa per prodotti

già commercializzati e molto stabili. E’ riportata nel Validation Master Plan.

Convalida retrospettiva: non si producono nuovi lotti, si analizzano dati

❖ statistici già disponibili su prodotti storici. E’ riportata nel Master Plan e viene

usata per riconvalidare prodotti già in commercio. La riconvalida deve essere

periodica, con frequenza definita dall’azienda e spesso si basa proprio su

convalide retrospettive.

Le convalide sono conservate in file e cartelle, fisiche o digitali, e costituiscono la

documentazione formale dle processo. 6

E’ importante scrivere ogni quanto viene fatta la riconvalida perchè magari può sfuggire

qualcosa che viene fuori nel tempo. La riconvalida periodica -> si fa nelle tempistiche

determinate dall’azienda stessa, ma non è raro che per fare la riconvalida si effettuino

delle convalide retrospettive.

Devono essere sottoposte a convalida le fasi critiche del processo di produzione.

Anche i controlli sono una fase critica, perchè la convalida richiede l’esecuzione di

controlli specifici. La validazione è l’argomento caratteristiche delle GMP, con l’unica

eccezione della ISO 17025, che tratta la convalida delle metodiche analitiche.

Linee guida GMP [file, iniziare a studiare da pag. 34 (21 nel file)]

Le GMP (Good Manufacturing Practice) sono linee guida europee ancora in vigore. Sono

norme proattive, nate per prevenire errori e contaminazioni, e rappresentano il

riferimento principale per tutte le aziende farmaceutiche autorizzate alla produzione.

Sono organizzate in capitoli, ognuno dedicato a un aspetto specifico del sistema

qualità farmaceutico: dal personale ai locali, dalle apparecchiature alla

documentazione, fino al controllo qualità e alla gestione dei reclami.

Punto 1.3 “Norme di Buona Fabbricazione”

“Le norme di buona fabbricazione o GMP (Good Manufacturing Practice) costituiscono

quella parte della assicurazione della qualità, la quale assicura che i prodotti siano

costantemente fabbricati e controllati in modo da soddisfare gli standard di qualità

appropriati all’uso cui sono destinati e le prescrizioni dell’autorizzazione alla

commercializzazione.”

Le norme di buona fabbricazione riguardano tanto la produzione quanto il controllo

della qualità. I requisiti fondamentali della GMP sono:

i) tutti i processi di fabbricazione devono essere chiaramente definiti e

sistematicamente riesaminati alla luce dell’esperienza e si deve poter

dimostrare che i medicinali fabbricati presentino costantemente la qualità

richiesta e risultino conformi alle specifiche ad essi applicabili

ii) le fasi critiche dei processi di fabbricazione e le modifich