Genetica medica e diagnosi prenatale

Genetica medica e diagnosi prenatale

La genetica medica studia le varie malattie genetiche provocate da variazioni nella sequenza dei nucleotidi della molecola di DNA di interesse medico. Si occupa di queste variazioni con l'obiettivo di diagnosi e prevenzione.

Gene

Un gene è un’unità ereditaria che contiene informazione genetica ed è un’unità funzionale del genoma. È localizzato in una zona specifica del cromosoma (locus) responsabile della trasmissione dei caratteri ereditari ed è costituito da una sequenza di DNA che codifica una specifica proteina negli organismi diploidi. Presenta due forme alternative dello stesso gene chiamate alleli che determinano quali caratteri si manifestano nell’individuo.

Allele

• Dominante: si manifesta
• Recessivo: resta nascosto

Genoma

Il genoma rappresenta l'intero patrimonio genetico contenuto nel nucleo delle cellule umane, necessario per determinare embriogenesi, sviluppo, metabolismo e riproduzione. Ogni cellula contiene due copie del genoma, ereditate dal padre e dalla madre.

Tipi di genoma

• Nucleare: contiene la maggior parte delle informazioni necessarie per la vita; composto da sei miliardi di nucleotidi raggruppati in molecole lineari, cioè i cromosomi.
• Mitocondriale: molecola di DNA circolare di circa 16 mila nucleotidi presente in copie numerose nei mitocondri. Contiene informazioni per la sintesi di molecole di rRNA e tRNA.

Composizione del genoma nucleare

In base al grado di ripetizione presente, le sequenze del genoma nucleare sono distinte in:

• Sequenze uniche: presenti come copie singole, 50% geni totali + DNA spaziatore.
• Sequenze mediamente ripetute: ripetute da 10 a 100.000 volte, DNA codificante + DNA non codificante.
• Sequenze altamente ripetute: ripetute da 10⁵ a 10⁷ volte, sequenze eterogenee cluster (DNA satellite, minisatellite e microsatellite) e intersperse.

Cromosomi

I cromosomi sono lunghe molecole di DNA ripiegate e condensate ad avvolgimenti attorno a specifiche proteine (istoni) a formare la cromatina. Sono composti da 22 coppie di autosomi e una coppia di cromosomi del sesso (X e Y). I cromosomi sono analizzabili in metafase del ciclo cellulare, quando il DNA sotto forma di cromatina si addensa.

Fenotipo

Il fenotipo è l'insieme dei tratti osservabili in un individuo.

Effetto delle mutazioni sul fenotipo

• No effetti distinguibili sul fenotipo (mutazione neutra).
• Variabilità non patologica in un fenotipo.
• Vantaggio competitivo (raramente).
• Effetti patogenetici (malattia).

Meccanismi degli effetti patogenetici

• Perdita di funzione: le varianti del DNA producono la perdita o una riduzione della funzione della proteina.
• Acquisizione di funzione: le varianti del DNA determinano la formazione di proteine con funzioni nuove o alterate.

Malattie genetiche

• Malattie determinate da una anomalia cromosomica.
• Malattie determinate da una mutazione in un singolo gene: malattie mendeliane, mitocondriali, da difetti dell’imprinting genomico e da mutazioni dinamiche.
• Malattie determinate da un'interazione tra più fattori genetici e più fattori ambientali.

Eredità mendeliana

Riguarda caratteri e malattie controllati da singoli geni, governata da tre leggi:

• Legge della dominanza: incrociando individui omozigoti, uno recessivo e l’altro dominante, si ottiene una prima generazione di individui tutti eterozigoti che presentano il carattere dominante.
• Legge della segregazione: quando un individuo produce gameti, le due copie di un gene si separano così che ciascun gamete riceva soltanto una copia.
• Legge dell’assorbimento indipendente: la trasmissione di un carattere non influenza la trasmissione di un altro carattere, poiché i rispettivi geni possono segregare in maniera indipendente durante la formazione dei gameti.

Tipologie di ereditarietà mendeliana

• Autosomica: dominante o recessiva.
• Legata al cromosoma X: dominante o recessiva.
• Legata al cromosoma Y.

Ereditarietà autosomica recessiva

Le malattie presentano gradi diversi di gravità (albinismo, fibrosi cistica, ...). Una mutazione può generare un allele recessivo. Gli eterozigoti sono portatori sani, mentre gli omozigoti recessivi manifestano la malattia. In genere, si osserva all’interno di una generazione. Sono affetti sia maschi che femmine e i genitori degli individui affetti hanno un fenotipo normale.

Esempi di malattie autosomiche recessive

• Anemia.