Blocco 6 Modelli di sistemi biologici - Cinetica dei traccianti e produzione endogena

Modelli di Sistemi Biologici

Blocco 6

Cinetica dei traccianti e produzione endogena

Dispensa discorsiva per la preparazione dell’esame orale

con formule in LaTeX, interpretazione dei grafici, domande probabili ed errori da evitare

Fonti di riferimento

Fonte principale: Integrazione con:

MODELLI APPUNTI.pdf. Blocco 6 - Cinetica

collegamenti

dei traccianti e produzione endogena.pdf, Domande orale Modelli.pdf,

con ed Esercitazione 7.

Blocco 7 - Deconvoluzione.pdf

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Indice

6 Cinetica dei traccianti e produzione endogena 3

6.1 Produzione endogena e problema dello steady-state . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

6.1.1 Produzione endogena come ingresso ignoto . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

6.1.2 Modello monocompartimentale con produzione costante . . . . . . . . . . . 4

6.1.3 Lo steady-state: cosa permette e cosa non permette di stimare . . . . . . . 4

6.1.4 Perturbare il sistema per vedere la dinamica . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

6.1.5 Produzione nota se i parametri sono noti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

6.2 Modello alle differenze nei sistemi lineari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

6.2.1 Sovrapposizione degli effetti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

6.2.2 Sottrazione del basale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

6.2.3 Risposta al bolo e stima di e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

k V

6.2.4 Estensione a più compartimenti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

6.2.5 Caso bicompartimentale: flussi interni e produzione . . . . . . . . . . . . . 8

6.3 Traccianti e tracciato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

6.3.1 Perché servono i traccianti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

6.3.2 Definizione di tracciante e tracciato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

6.3.3 Piccola perturbazione e attività specifica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

6.3.4 Traccianti isotopici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

6.3.5 Categorie di traccianti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

6.3.6 Differenza rispetto al modello alle differenze . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

6.4 Principio di indistinguibilità e stima dei flussi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

6.4.1 Principio di indistinguibilità . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

6.4.2 Monocompartimentale con cinetica non lineare . . . . . . . . . . . . . . . . 10

6.4.3 Perché il modello del tracciante diventa lineare . . . . . . . . . . . . . . . . 11

6.4.4 Interpretazione grafica del coefficiente locale . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

6.4.5 Stima della produzione nel punto di lavoro . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

6.4.6 Estensione multicompartimentale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

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Modelli di Sistemi Biologici Blocco 6

6.5 Stato non stazionario e produzione variabile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

6.5.1 Produzione variabile come segnale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

6.5.2 Approccio parametrico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

6.5.3 Approccio non parametrico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

6.5.4 Collegamento alla deconvoluzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

6.5.5 Deconvoluzione discreta e regolarizzazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

6.5.6 Stime senza modello e tecniche di clamp . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

6.6 Collegamento con Esercitazione 7 e C-peptide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

6.6.1 Secrezione insulinica come ingresso ignoto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

6.6.2 Risposta impulsiva come somma di esponenziali . . . . . . . . . . . . . . . . 15

6.6.3 Punti probabili all’orale sull’Esercitazione 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

6.7 Domande d’orale, risposte pronte ed errori da evitare . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

6.7.1 Come si stima una produzione endogena costante? . . . . . . . . . . . . . . 16

6.7.2 Perché lo steady-state è poco informativo? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

6.7.3 Che cos’è il modello alle differenze? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

6.7.4 Che cos’è un tracciante? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

6.7.5 Che cosa dice il principio di indistinguibilità? . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

6.7.6 Quando serve la deconvoluzione? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

6.7.7 Errori tipici da evitare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

6.8 Mini-scheda finale di ripasso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

6.8.1 Formule essenziali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

6.8.2 Risposta orale unica di sintesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

6.8.3 Checklist prima dell’orale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

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Capitolo 6

Cinetica dei traccianti e produzione

endogena

Idea generale del blocco

Il Blocco 6 studia come stimare una produzione interna dell’organismo, cioè un ingresso

endogeno non direttamente misurabile. Nel caso più semplice la produzione è costante e

si può usare il bilancio di massa allo steady-state. Quando i parametri cinetici non sono

noti, serve una perturbazione. Quando la cinetica è non lineare, una perturbazione grande

altererebbe il sistema: per questo si introducono i traccianti. Quando la produzione varia nel

tempo, non si stima più un numero ma un segnale, e il problema porta naturalmente alla

deconvoluzione.

6.1 Produzione endogena e problema dello steady-state

6.1.1 Produzione endogena come ingresso ignoto

Nei modelli farmacocinetici classici l’ingresso è spesso noto: somministriamo una dose, conosciamo

il bolo oppure il rate di infusione, e osserviamo come la sostanza si distribuisce ed elimina. Nel

Blocco 6, invece, l’ingresso può essere generato dall’organismo stesso. Una ghiandola, un tessuto o

un organo immettono sostanza nel sistema con un rate che può essere costante o variabile.

Questa è la situazione tipica dei sistemi fisiologici. L’insulina, ad esempio, viene prodotta dalle

cellule beta pancreatiche; alcuni ormoni vengono secreti da ghiandole endocrine; alcuni metaboliti

vengono prodotti o trasformati da organi come fegato e rene. Il problema modellistico è che

la produzione endogena non è direttamente misurabile: possiamo misurare una concentrazio-

ne plasmatica, ma quella concentrazione è il risultato combinato di produzione, distribuzione,

eliminazione e scambi tra compartimenti.

La produzione endogena è quindi un flusso:

[quantita/tempo].

P

Dire che una ghiandola produce molto non significa che nel compartimento ci sia tanta sostanza

in assoluto; significa che nell’unita di tempo viene immessa molta sostanza nel sistema.

3

Modelli di Sistemi Biologici Blocco 6

Frase utile all’orale

La produzione endogena è un ingresso interno del sistema, spesso non direttamente misurabile.

Il nostro obiettivo non è solo descrivere la concentrazione osservata, ma ricostruire il rate con

cui l’organismo produce la sostanza.

6.1.2 Modello monocompartimentale con produzione costante

Il caso più semplice è un modello monocompartimentale lineare. Indichiamo con la quantità

Q(t)

della sostanza nel compartimento, con la concentrazione misurabile e con il volume

C(t) V

apparente di distribuzione. Se la sostanza viene prodotta con rate costante ed eliminata con un

P

flusso proporzionale alla quantità presente, il bilancio di massa è:

dQ(t) = −

P kQ(t).

dt

La concentrazione è legata alla quantità da: Q(t)

=

C(t) .

V

Il termine rappresenta il flusso uscente. La costante ha dimensione 1/tempo ed esprime

kQ(t) k

la frazione del contenuto del compartimento eliminata nell’unita di tempo. Il volume consente

V

invece di passare dalla quantità alla concentrazione.

Figura 6.1: Schema concettuale del modello monocompartimentale con produzione endogena. La

produzione entra nel compartimento, mentre l’eliminazione è proporzionale alla quantità,

P kQ(t).

La concentrazione misurata è = .

C(t) Q(t)/V

La figura comunica tre concetti: il sistema ha un ingresso endogeno, un’uscita per eliminazione

e una misura indiretta della quantità tramite concentrazione. È importante non confondere la

quantità che è la variabile di stato, con la concentrazione che è l’uscita misurata.

Q(t), C(t),

6.1.3 Lo steady-state: cosa permette e cosa non permette di stimare

Se il sistema è allo steady-state, la quantità non cambia nel tempo:

dQ(t) = 0.

dt 4

Modelli di Sistemi Biologici Blocco 6

Applicando questa condizione al modello monocompartimentale:

0 = −

P kQ ,

ss

da cui: =

P kQ .

ss

Poiché = , possiamo scrivere:

Q V C

ss ss =

P kV C .

ss

Questa formula è fondamentale, ma va interpretata con attenzione. Se e sono noti, una misura

k V

basale permette di stimare la produzione. Se invece e non sono noti, la misura basale da

C k V

ss

sola non basta. Infatti: P

= .

C ss kV

Lo stesso valore di