Appunti esame Forme farmaceutiche innovative e dispositivi medici ( breve)

DISSOLUZIONE E DIFFUSIONE

Cinetica di rilascio di ordine zero: la velocità di rilascio di F dalla forma farmaceutica non dipende dalla

C del F ma è costante nel tempo.

Diffusione: 1°Legge di Fick

L’assorbimento di un principio attivo richiede l’attraversamento di barriere/membrane, e dipende dalla

capacità della molecola di diffondere (maggiore è la velocità di diffusione, maggiore è l’assorbimento). Il

processo di diffusione è governato dalla 1°Legge di Fick: J= - D (dC/dx).

Secondo questa legge, la diffusione è un processo mediante il quale una differenza di concentrazione si

riduce in seguito ad un flusso spontaneo (da una regione ad alta C verso una a più bassa C). Il flusso J, ossia

la quantità di sostanza che diffonde nel tempo, è direttamente proporzionale al gradiente di concentrazione

dC/dx (C di F che diffonde in relazione allo spessore dello strato di diffusione).

In sostanza la velocità di diffusione dipende da: coef ciente di diffusione D (che dipende dall’ambiente in

cui diffonde la molecola, cioè dal mezzo tramite cui il farmaco deve diffondere; è un numero che subisce

anche l’influenza delle dimensioni delle molecole (raggio) e della temperatura), concentrazione C del

composto che diffonde e spessore dello strato di diffusione x.

Dissoluzione: Legge di Noyes-Whitney

La Dissoluzione è un processo

termodinamico e la velocità di

dissoluzione è comunemente controllata

dalla diffusione. La velocità di

dissoluzione è la rapidità con cui la

sostanza solida passa allo stato di

soluzione. Il processo di dissoluzione è

governato dalla Legge di Noyes-

Whitney.

La velocità di dissoluzione è

direttamente proporzionale all’area

super ciale del solido, quindi all’aumentare dell’area aumenta anche la velocità, e alla differenza di

concentrazione (Cs-C) nello strato di diffusione, quindi maggiore è la differenza di concentrazione

maggiore sarà velocità di dissoluzione. Mentre è inversamente proporzionale allo spessore dello strato di

diffusione, quindi maggiore è lo spessore minore sarà la velocità di dissoluzione. Lo strato di diffusione può

essere ridotto tramite agitazione. Inoltre la velocità di dissoluzione è inversamente proporzionale anche al

raggio della molecola e alla viscosità del mezzo, quindi all’aumentare del raggio o della viscosità,

diminuisce la velocità di dissoluzione.

In generale la dissoluzione dipende anche dalla solubilità della sostanza, di conseguenza dipenderà dalle

caratteristiche che influenzano quest’ultima, come stato fisico del soluto (amorfo o cristallino), temperatura

(se la dissoluzione è un processo endotermico allora un aumento di T del solvente comporta ad un

aumento della solubilità della sostanza), pH del solvente (nel caso di soluti con caratteristiche acido-

basiche), uso di co-solventi e presenza di tensioattivi o altri solubilizzanti.

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STRATEGIE TECNOLOGICHE PER AUMENTARE LA BIODISPONIBILITA’ OS DELLE

FORME FARMACEUTICHE SOLIDE

Metodi e strategie per aumentare la biodisponibilità

Sono diverse le strategie da utilizzare per migliorare la solubilità (classe II, Grease balls) e di conseguenza la

biodisponibilità, quali:

1. Utilizzo di tensioattivi idro li ad alto HLB con azione bagnante (Sodio lauri solfato, Polisorbati,

lecitine): agiscono aumentando la bagnabilità, diminuendo così la tensione superficiale, migliorando la

solubilità e quindi anche la biodisponibilità. Svolgono un ruolo come solubilizzanti grazie alle loro

proprietà di autoassemblanti in micelle al di sopra della CMC (concentrazione micellare critica). Inoltre i

tensioattivi non ionici come il TGPS agiscono inibendo e bloccando le pompe di eflusso della

glicoproteina P, responsabile dell’espulsione di sostanze dalle cellule, favorendo quindi

l’internalizzazione di molecole poco solubili. I tensioattivi possono anche agire come potenziatori

dell’assorbimento (enhancer) promuovendo le vie di trasporto attraverso l’epitelio gastrointestinale.

Presentano però anche una serie di svantaggi, possono infatti portare ad irritazione delle membrane

intestinali e possono andare ad influire sulla velocità di assorbimento del farmaco poichè il tensioattivo

con la sua componente idrofoba crea disordine a livello della membrane cellulare.

Esempio di applicazione: Piroxicam + Sodio lauril solfato in capsule o compresse.

2. Riduzione delle dimensioni delle particelle : ottenuta mediante un processo di tipo meccanico (es.

micronizzazione o nanosizing), comporta un aumento dell’area superficiale specifica e quindi un

incremento della velocità di dissoluzione. Presenta però anche una serie di svantaggi, dovuti al fatto che

questo processo comporta un elevata dispersione di energia (soprattutto sotto forma di calore,

deformazione elastica, attrito e frizione), con conseguente peggioramento delle caratteristiche di

bagnabilità e scorrevolezza, formazione di cariche elettriche sulla superficie del materiale e di particelle

che possono disperdersi nell’aria aumentando il rischio di contaminazione, interconversioni polimorfe

del farmaco e degradazione del farmaco.

Esempio di applicazione: I livelli sierici di Griseofulvina, somministrata per os, raddoppiano se il

preparato contiene il principio attivo sotto forma di particelle di piccolissime dimensioni.

3. Complessazione con ciclodestrine : Le ciclodestrine (CD) sono oligosaccaridi ciclici costituiti da unità

di glucosio legate con legami alfa-1,4-glucosidici, che presentano proprietà complessanti e tensioattive.

La loro cavità interna è idrofobica, mentre la superficie esterna è idrofilica (grazie agli ossidrili),

permettendo la formazione di complessi di inclusione per le molecole lipofile. Le CD sono

biocompatibili, più sicure e meno tossiche rispetto ai solventi organici, e si classificano in naturali e

semisintetiche (ottenute per sostituzione degli atomi di H degli ossidrili). Grazie alle loro caratteristiche

vengono utilizzate per aumentare la solubilità, la velocità di dissoluzione e la stabilità, e quindi

migliorare la biodisponibilità, per mascherare sapori/odori, per trasformare farmaci liquidi in solidi,

come eccipienti per il rilascio prolungato e per eliminare l’incompatibilità. Le ciclodestrine presentano

però una serie di limiti sia legati alla molecola stessa di CD che al loro meccanismo di funzionamento.

Per quanto riguarda i primi, sono poco assorbite per via os, vengono metabolizzate dalle alfa-amilasi (le

CD modificate sono però più resistenti), hanno una potenziale tossicità a livello parenterale (soprattutto

la B che a causa della sua scarsa solubilità in acqua è nefrotossica) e le CD modificate sono emolitiche.

Per quanto riguarda i secondi, per avere l’inclusione del farmaco questo deve avere dimensioni idonee

ad entrare nella cavità, non sono adatte a farmaci alto dosati e quelle naturali hanno scarsa solubilità e

possibile instabilità dei complessi.

Esempio di applicazione: Brexin: piroxicam-B-ciclodestrina.

4. Formulazioni lipidiche : si utilizzano componenti lipidici per formulare farmaci poco solubili e renderli

più biodisponibili, sfruttando il ruolo chiave dei sali biliari nella digestione e assorbimento, che agiscono

come tensioattivi e favoriscono l’assorbimento dei lipidi attraverso la formazione di micelle. La

concentrazione di sali biliari a stomaco pieno è quattro volte maggiore rispetto al digiuno, quindi anche

assunzione a stomaco pieno

l’ di farmaci lipofili può essere una valida strategia per migliorarne la

biodisponibilità. Sono formulazioni in cui il principio attivo deve essere disciolto in una miscela di uno o

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più eccipienti che possono essere: lipidi (trigliceridi o gliceridi), tensioattivi, co-solventi o idrocolloidi.

Possono essere sottoforma di soluzioni, sospensioni, emulsioni, sistemi auto-emulsionanti e

microemulsioni. Le formulazioni lipidiche sono classificate in 4 tipologie:

- Tipo 1: il farmaco è disciolto in olio senza alcun ausilio di surfrattante, e affinché il preparato possa

generare micelle idonee a passare le barriere è necessario l’intervento della digestione. Sono

termodinamicamente instabili.

- Tipo 2: il farmaco è disciolto in un miscela di olio e tensioattivi insolubili in acqua che generano

emulsioni chiamate SEDDS. È necessaria digestione e sono termodinamicamente instabili, ma la

presenza del tensioattivo facilita l’emulsionamento.

- Tipo 3A: il farmaco è disciolto in una miscela di olio (olio di arachidi), tensioattivi e co-solventi (glicole

propilenico). È una composizione che genera micelle/emulsioni fini (SEDDS/SMEDDS), fisicamente e

termodinamicamente stabili, che non necessitano digestione (non serve assumerli a stomaco pieno) e

si autoemulsionano all’interno del sistema GI.

- Tipo 3B: stessi componenti e comportamento del 3A, ma abbiamo microemulsioni.

Self (Micro) Emulsifying Drug Delivery Systems (SEDDS/SMEDDS/S-SEDDS):

Sono sottoclassi delle formulazioni lipidiche. Si tratta di sistemi autoemulsionanti di farmaci poco

solubili che contengono tensioattivo + lipide + co-solvente, e sono solitamente formulati in capsule

di gelatina. La composizione dei formulati è tale per cui è sufficiente la motilità dello stomaco per

far sì che si auto-emulsionino. Questo perché sono termodinamicamente stabili, e possono

generare emulsioni anche in condizioni di scarso movimento (3A).

La diluizione delle formulazioni SEDDS o S-SEDDS con acqua provoca la generazione di una

microemulsione con una dimensione delle particelle da 150 mm a un minimo di 10-20 nm (3B).

Le S-SEDDS sono un’evoluzione delle SEDDS ma che incorporano meno tensioattivi e contengono

un inibitore polimerico della precipitazione (PPI), per inibire la precipitazione del farmaco e

mantenere uno stato sovrasaturo del farmaco per lunghi periodi.

- Tipo 4: non contengono olio ma solamente tensioattivi idrosolubili e co-solventi. Si formano micelle

che non hanno grande bisogno della digestione, fisicamente e termodinamicamente stabili. Non è una

vera e propria formulazione lipidica, ma viene inserita nella categoria per il suo meccanismo.

Esempio di applicazione: La ciclosporina A è insolubile in acqua ma solubile in alcol e olio, viene quindi

fatta una formulazione lipidica di tipo 3 (SEEDS).

5. Impiego di diverse forme polimorfe

RILASCIO MODIFICATO

I farmaci candidati per il rilascio prolungato sono quelli con velocità di assorbimento e di eliminazione né

troppo lente né troppo veloci, o con buona solubilità in acqua e adeguata permanenza nel tratto GI.

Classi cazione dei sistemi a rilascio modi cato:

SISTEMI CONTROLLATI DALLA DIFFUSIONE (Forme farmaceutiche: compresse, capsule e cerotti): sistemi

in cui la velocità di cessione del farmaco è determinata dalla diffusione attraverso l’utilizzo di un polimero

insolubile in acqua (es. Cloruro di Vinile e Polietilene). Si dividono in due geometrie:

1. S : il farmaco è mescolato nel polimero insolubile che funge da matrice, ovvero

ISTEMI A MATRICE

genera delle maglie in cui il farmaco è disperso, permettendo il rallentamento e il controllo del rilascio.

Queste matrici possono essere omogenee (non porose) in cui F è monomolecolarmente disperso (in

soluzione) quindi il suo rilascio avviene per diffusione, o eterogenee (porose) in cui F è

grossolanamente disperso (solido o in sospensione) quindi il suo rilascio avviene per dissoluzione e

successiva diffusione nel solvente che riempie la matrice. Il rilascio di F quindi dipende dalla diffusione,

che avviene in condizioni non stazionarie, e la cui velocità diminuisce nel tempo (cinetica di 1°ordine).

Per andare a modulare la velocità di rilascio si può agire su 3 parametri da cui dipende la velocità di

diffusione: dimensione dei pori nella matrice, tortuosità e tipo di dispersione di F nella matrice.

Le equazioni di Higouchi affermano che la quantità di farmaco rilasciata nel tempo per unità di area

dipende dal coefficiente di diffusione, dalla quantità totale di farmaco nella matrice, dalla solubilità del

principio attivo nel mezzo, dal tempo, dalla porosità e tortuosità della matrice.

Questi sistemi presentano il vantaggio di essere facili ed economici e di non avere il rischio di dumping.

Tuttavia la capacità del farmaco di diffondere dipende anche dalla quantità di liquidi gastrici presenti

nell’ambiente GI e sono sensibili al riempimento gastrico, inoltre il rilascio non è costante.

2. S : il farmaco, solido o già disciolto, è confinato all’interno di un reservoir, ovvero un

ISTEMI A RISERVA

nucleo centrale avvolto da una membrana insolubile, la quale può essere porosa o non. Se il farmaco

nel reservoir è solido la cinetica di rilascio sarò di ordine 0, mentre se è disciolto di ordine 1°.

Per quando riguarda il meccanismo di rilascio, in ambiente acquoso la membrana lascia entrare acqua,

che forma una fase continua con il principio attivo, permettendo la diffusione di questo verso l’esterno.

In questi sistemi la velocità di rilascio è dettata dalla diffusione di F attraverso la membrana e dipende

da: spessore e porosità della membrana, solubilità dei p.a. nei fluidi GI.

Vantaggi: facile controllo della cinetica di rilascio; consentono di usare poche dosi di farmaco e si ha

uno scarso contatto con l’ambiente esterno. Svantaggi: le tecnologie produttive sono impegnative e

costose; non possono essere utilizzati polimeri biodegradabili quindi non sono adatti alla

somministrazione orale; rischio di dumping; non sono adatti al rilascio di farmaci ad elevato peso

molecolare.

SISTEMI ATTIVATI DAL SOLVENTE: Il farmaco è rilasciato come conseguenza dell'azione di un solvente

(acqua) sul dispositivo, che funge da motore per la regolazione del rilascio. Il solvente può agire per effetto

osmotico o per rigonfiamento (swelling).

1. S : sono formati da un nucleo, costituito da una

ISTEMI CONTROLLATI DALLA PRESSIONE OSMOTICA

formulazione farmacologica contenente un agente osmotico (sali solubili ad elevata C, come cloruro di

sodio o acetato di sodio, o carboidrati), rivestito da una membrana semipermeabile con fori (acetato

di cellulosa o di agar) da cui F viene erogato. Talvolta può essere utile l’utilizzo di tensioattivi (Glicerolo)

e agenti solubilizzanti (tensioattivi ad alto HLB). Quando il sistema viene immerso in ambiente acquoso,

l’acqua richiamata dall’agente osmotico entra nel nucleo passando attraverso la membrana, va ad

aumentare la pressione, spingendo il f all’esterno. Vantaggi: rilascio del farmaco di ordine zero, rilascio

indipendente dal pH e dall’idrodinamicità dell’ambiente esterno, sistemi adatti a farmaci sia poco

solubili che molto solubili, effetto terapeutico prolungato con C ematica uniforme, facili da formulare e

utilizzare, e poco costosi. Esempi:

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Rose-Nelson pump : è costituita da tra 3 camere (acqua, sale e farmaco), da una membrana

• semipermeabile che separa la camera dell’acqua da quella del sale e da un diaframma rigido ma

elastico che separa la camera dell’acqua da quella del farmaco. Presenta lo svantaggio che è necessario

allestirla subito prima della somministrazione.

Pompa osmotica Higouchi-Leeper : è un’evoluzione della pompa precedente, in cui si cerca di

• superare lo svantaggio derivante dall’allestimento. È costituita solo da 2 camere (sale e farmaco) e dalla

membrana semipermeabile. L’attivazione del dispositivo avviene dopo l’assorbimento dell’acqua

dall’ambiente circostante. È ampiamente impiegata per uso veterinario per la somministrazione di

antibiotici o ormoni della crescita. sistemi a rilascio pulsatile

Ulteriori evoluzioni hanno portato ai , che sono dispostivi contenenti una

• membrana di materiale elastomerico in grado di allargarsi e restringersi.

Pompa osmotica Higouchi-Theeuws : la membrana semipermeabile costituisce l’alloggiamento

• rigido. Il farmaco viene caricato nel dispositivo solo prima della sua applicazione. Usata negli studi

sperimentali.

Pompe osmotiche elementari : sono semplificazioni delle Rose-Nelson e costituiscono il metodo

• principale per ottenere il rilascio prolungato. In queste pompe è il farmaco stesso che funge da

osmogeno, la membrana semipermeabile non è estensibile e su di essa viene creato un foro di

dimensione controllata. Quando sono esposte a un ambiente acquoso (es liquidi gastrici o fluidi

biologici in genere), la pressione osmotica del farmaco in soluzione all'interno della compressa attira

acqua attraverso il rivestimento semipermeabile e all'interno del dispositivo si forma una soluzione

acquosa di farmaco. L'aumento di volume nella camera fa aumentare la pressione idrostatica all'interno

della compressa, portando infine al flusso di soluzione satura di agente attivo fuori dal dispositivo

attraverso l'orifizio saturo. Sono pompe adatte soltanto a farmaci solubili. Ne esistono di due tipologie:

EOP e CPOP.

- La EOP (elementary osmotic pump) vede la formazione di un foro con l’utilizzo del laser, ma viene

ritirata dal commercio per via dei numerosi effetti collaterali poiché la presenza di un solo foro

determinava il rilascio monodirezionale del farmaco, quindi concentrazioni locali molto alte di

principio attivo.

- La CPOP (controlled porosity osmotic pump) presenta numerosi fori (per cercare di risolvere il

problema delle EOP) che si formano secondariamente al dissolversi del soluto (non serve il laser),

riducendo questi effetti collaterali.

Sistemi osmotici push-pull (PPOP) : modifica di EOP adatti al rilascio di farmaci poco solubili. Sono

• sistemi ottenuti per compressione diretta realizzando compresse a doppio strato, in cui lo stra