Appunti completi esame Forme farmaceutiche innovative e dispositivi medici

INTRODUZIONE, DISSOLUZIONE E DIFFUSIONE

CLASSIFICAZIONE FORMA FARMACEUTICA IN BASE ALLA MODALITÀ DI LIBERAZIONE:

1. A RILASCIO CONVENZIONALE IMMEDIATO: il rilascio dipende dalle caratteristiche chimico-fisiche del

p.a.

2. A RILASCIO MODIFICATO: dipende dalle caratteristiche tecnologiche della formulazione.

Sono preparazioni in cui velocità, tempo e sito di rilascio dei p.a. sono differenti dalla forma farmaceutica

convenzionale somministrata per la stessa via. Questa modificazione si ottiene con uno speciale metodo

di produzione. Sono utili per migliorare la performance di un farmaco e la compliance del paziente. In

questo caso si va a modificare la farmacocinetica e la farmacodinamica di un p.a., controllandone

assorbimento e distribuzione. Sono forme farmaceutiche utili in caso di instabilità, scarsa solubilità del

p.a., basso assorbimento, breve emivita, alto V di distribuzione e basso indice terapeutico.

rilascio del farmaco dalla forma farmaceutica (disaggregazione e dissoluzione).

• Fase farmaceutica: F è reso disponibile per ADME. Come F entra nell’organismo. L’ADME non è

• Fase farmacocinetica:

influenzata dalla formulazione, mentre il tempo dell’efficacia terapeutica può essere ottimizzato tramite

approcci formulativi (che possono promuovere cinetiche di cessione del farmaco “controllate”, come ad

esempio di ordine zero). il farmaco raggiunge il sito target. Come F agisce nell’organismo.

• Fase farmacodinamica:

Rilascio di ordine zero: rilascio di F dalla forma farmaceutica la cui velocità non dipende dalla C del F ma è

costante nel tempo.

Rilascio direzionato (es. attivo, passivo): finalizzato a rilasciare l’attivo in distretti specifici detto anche

“direzionamento attivo”. In questo modo si avrà un rilascio esclusivo nell’organo o tessuto o cellula

bersaglio, una riduzione della quantità di principio attivo impiegato e la protezione dell’organismo dal

rilascio in zone non desiderate e quindi una diminuzione degli effetti collaterali.

Biodisponibilità: velocità in cui la forma attiva di un farmaco viene assorbita diventando disponibile al

sito d’azione. Si ha un equilibrio dinamico tra C di F nel sito d’azione e la C di F nel sangue, quindi nel

caso in cui il p.a. eserciti un’azione sistemica si assume che la C di F al sito d’azione sia in equilibrio con

la sua C plasmatica.

Il controllo della Cp del F serve per monitorare l’andamento della terapia.

I parametri importanti per valutare la biodisponibilità sono: vmax, tmax e AUC. AUC rappresenta la quantità

di F assorbito dopo una dose specifica che compare inalterato nella circolazione sistemica.

L’assorbimento richiede l’attraversamento

Da cosa dipende la velocità di assorbimento di un principio attivo?

di barriere/membrane, e dipende dalla capacità della molecola di diffondere (maggiore è la velocità di

diffusione maggiore è l’assorbimento). Il processo di diffusione è governato dalla La

1°Legge di Fick.

diffusione è un processo mediante il quale una differenza di concentrazione si riduce in seguito ad un flusso

spontaneo di materia.

Il flusso, ossia la quantità di sostanza che diffonde nel tempo, è proporzionale al gradiente di

concentrazione (dC/dx). In sostanza la velocità di diffusione dipende da: spessore dello strato di diffusione,

coefficiente di diffusione e concentrazione. 1

La solubilità di una sostanza dipende da:

natura del soluto: la struttura cristallina è meno solubile dell’analoga amorfa, diverse strutture cristalline

• della stessa sostanza presentano differenti solubilità, una struttura solvatata è meno solubile nel solvente

di una non solvatata

Tipo di solvente e interazioni tra solido-solvente

• Temperatura (processo endotermico aumenta la solubilità)

• pH del solvente (nel caso di soluti con caratteristiche acido-base)

• Uso di cosolvente (alcol e glicerolo)

• Presenza di tensioattivi o altri solubilizzanti

•

La dissoluzione è un processo termodinamico e la velocità di dissoluzione è comunemente controllata

dalla diffusione. La velocità di dissoluzione è la rapidità con cui la sostanza solida passa allo stato di

soluzione. Il processo di dissoluzione è governato dalla Legge di Noyes-Whitney.

Cinetica di ordine zero; Descrizione formule dissoluzione (Noyes-Whitney) e diffusione (Fick);

Domande: Comprendere i meccanismi alla base del rilascio (controllato) dei farmaci.

Obbiettivi:

STRATEGIE TECNOLOGICHE PER AUMENTARE LA BIODISPONIBILITÀ ORALE DELLE

FORME FARMACEUTICHE SOLIDE

(compresse, capsule, capsule molli)

Vantaggi via OS: è la più utilizzata, presenta un’ elevata compliance, facile ed economica, permette una

modulazione della velocità di rilascio del principio attivo.

3 fasi della somministrazione orale di forme farmaceutiche solide:

Disaggregazione: in funzione delle forma di dosaggio, tipo di eccipienti, metodo di produzione

1. Dissoluzione: caratteristiche chimiche del p.a., dimensioni, formulazione

2. Diffusione: caratteristiche chimiche del p.a., formulazione

3.

C B :

LASSIFICAZIONE IOFARMACEUTICA

I p.a. vengono classificati in 4 categorie in base a solubilità e permeabilità.

In generale per migliorare la solubilità bisogna ridurre la dimensione delle particelle (aumento area

superficiale), seleziono un polimorfismo metastabile, scelgo una dispersione solida amorfa.

Della II classe fanno parte le “Grease balls” (palle di grasso), non si sciolgono perchè non riescono a

solvatarsi (non hanno nessun legame con il solvente), mentre della IV classe fanno parte i “Brick dusts”,

molecole che hanno un energia interna così bassa (sono cristalli molto stabili) che non hanno bisogno di

interagire con il solvente. Per facilitare la solvatazione delle “Grease balls” utilizzo intermedi come

cosolventi o tensioattivi, in grado di dare interazioni positive con la molecola e allo stesso tempo interagire

con l’acqua. Mentre quando ho a che fare con una “Brick dusts” bisogna trasformali in cristalli con un

energia interna più alta utilizzando solventi, ottenendo così ioni inversi o sali.

2 S . .

TRATEGIE TECNOLOGICHE E FORMULATIVE PER AUMENTARE LA BIODISPONIBILITÀ OS DEL P A

L’assorbimento di un p,a. di classe II può essere incrementato aumentandone la solubilità. Tra gli approcci

che possono essere impiegati a tale scopo ricordiamo:

Utilizzo di tensioattivi/bagnanti

• Riduzione delle dimensioni delle particelle

• Formulazioni lipidiche

• Complessazione

• Impiego di diverse forme polimorfe

•

Assunzione assieme al cibo

Il cibo può influenzare l’assorbimento dei farmaci. Alcuni farmaci devono essere assunti a stomaco pieno

per evitare danni allo stomaco (gastrolesività), mentre altri vengono assorbiti meglio in presenza di cibo.

Dopo l’ingestione, il cibo viene digerito e assorbito, soprattutto nel duodeno. Un ruolo chiave è svolto dalla

bile, che contiene sali biliari, i quali agiscono come tensioattivi e favoriscono l’assorbimento dei lipidi

attraverso la formazione di micelle. Questo meccanismo non solo facilita l’assorbimento dei grassi, ma

anche quello dei farmaci lipofili.

A digiuno, la concentrazione di sali biliari è bassa, mentre dopo un pasto aumenta fino a quattro volte.

Pertanto, assumere farmaci lipofili a stomaco pieno può migliorarne la biodisponibilità, sfruttando la

maggiore presenza di micelle biliari.

Utilizzo di tensioattivi

Per migliorare la solubilità si possono introdurre nella formulazione tensioattivi idrofili ad alto HLB con

azione bagnante che agiscono aumentando la bagnabilità, diminuendo così la tensione superficiale e quindi

migliorando la solubilità. Alcuni esempi sono: Sodio lauril solfato, Polisorbati (non ionici, es. Tween (idrofili)

e Span (lipofili)), Cetomacrogol 1000 (derivato del PEG, non ionico) e Lecitine.

Vantaggi:

Aumentano la solubilità e quindi la biodisponibilità

• possibile effetto sulle membrane intestinali

•

Svantaggi:

Le micelle possono impedire il rilascio dell’attivo

• Possibile irritazione delle membrane intestinali

•

Meccanismo d’azione:

Svolgono un ruolo come grazie alle loro proprietà di autoassemblanti in micelle al di sopra

• solubilizzanti

della CMC

migliorano la solubilità, perché possono migliorare le proprietà bagnanti e favorire la rapida

• disintegrazione della forma farmaceutica.

i tensioattivi non ionici come il TPGS (D-ɑ-tocoferil polietilenglicole succinato) presenti in una

• formulazione possono inibire le pompe di efflusso della glicoproteina P

Possono agire come potenziatori dell'assorbimento (enhacers), promuovendo le vie di trasporto

• attraverso l'epitelio gastrointestinale sia transcellulari che paracellulari

Tuttavia:

La capacità solubilizzante può essere persa per diluizione con fluidi acquosi in vivo

• La capacità di solubilizzazione dei farmaci scarsamente solubili nelle micelle di tensioattivo è

• solitamente inferiore a 20 mg/g di tensioattivo (richiede troppo tensioattivo)

i tensioattivi possono causare danni all'epitelio gastrointestinale

• somministrati per via endovenosa, i tensioattivi ad alte concentrazioni possono causare reazioni

• anafilattiche e altri problemi di tossicità.

Esempi di p.a. a cui è stato aggiunto il tensioattivo:

Piroxicam: farmaco molto poco solubile in acqua, negli acidi diluiti e nella maggior parte dei solventi

• organici che viene utilizzato in associazione a Sodio lauril solfato nella formulazione di capsule e cpr.

Nimesulide: utilizzato in associazione a Sodio lauril solfato nella formulazione di cpr e in associazione a

• 3

Cetomacrogol 1000 nella formulazione di bustine.

La presenza di tensioattivi all’interno della formulazione può andare ad influire la velocità di assorbimento

del farmaco poichè il tensioattivo con la sua componente idrofoba crea disordine a livello della membrana

cellulare.

Riduzione delle dimensioni delle particelle

La riduzione delle dimensioni delle particelle di un materiale solido è ottenuta mediante un processo di tipo

meccanico. Da un punto di vista tecnologico questa riduzione comporta:

Aumento della tollerabilità delle polveri presenti nelle preparazioni oftalmiche

• Aumento della capacità coprente delle polveri per uso topico

• Aumento della stabilità delle sospensioni

• Aumento della capacità di penetrazione delle polveri attraverso le vie aeree

• Miglioramento dell’uniformità di contenuto

•

Da un punto di vista biofarmaceutico invece comporta un aumento dell’area superficiale specifica e quindi

un incremento della velocità di dissoluzione.

La riduzione delle dimensioni delle particelle presenta però anche degli svantaggi, dovuti al fatto che

questo processo comporta una elevata dispersione di energia principalmente sotto forma di calore,

deformazione elastica, attrito e frizione. Come conseguenza si possono verificare:

Interconversioni polimorfe del farmaco

• Degradazione del farmaco

• Formazione di cariche elettrostatiche sulla superficie del materiale

• Peggioramento della caratteristiche di bagnabilità

• Peggioramento della caratteristiche di scorrevolezza

• Formazione di particelle che possono disperdersi nell’aria aumentando il rischio di contaminazione

•

Esempio: Griseofulvina

Polvere bianca o bianco-giallastra, quasi inodore, insapore. La griseofulvina è pochissimo solubile in acqua

(1 mg/ml), poco solubile in etanolo e in metanolo. Classificata come BCS II.

La griseofulvina è pochissimo solubile in acqua (1 mg/ml), ma riducendo di 3,8 volte le dimensioni delle sue

particelle (polveri), si possono ottenere livelli ematici 2,3 volte superiori e dunque è possibile somministrare

dosaggi minori.

I livelli sierici della griseofulvina, somministrata per via orale, si raddoppiano se l'antibiotico è assunto dopo

un pasto grasso o se il preparato contiene il principio attivo sotto forma di particelle di piccolissime

dimensioni.

È stata appositamente formulata la Grisovina FP (fini particelle) contenente 125mg di Griseofulvina

micronizzata, al fine di ottenere, con il dosaggio di 125 mg gli stessi livelli ematici normalmente ottenuti col

dosaggio doppio dell'antibiotico, mantenendo inalterata l'attività antifungina.

Esempio: Daflon

La diosmina è praticamente insolubile in acqua, è solubile in dimetilsolfossido e praticamente insolubile in

etanolo (96%). Il principio attivo del Daflon è una frazione flavonoica purificata, micronizzata mg 500

(costituita da: diosmina mg 450 flavonoidi espressi in esperidina mg 50).

Nanosizing vs micronizzazione

La micronizzazione è il processo di riduzione del cristallo di farmaco all'intervallo di dimensioni micron

tramite tecniche di macinazione.

Il Nanosizing si riferisce alla riduzione della dimensione del cristallo API fino all'intervallo nanometrico, in

genere ca. 100‒300 nm.

I nanocristalli possono essere formulati in varie forme di dosaggio, inclusi iniettabili, compresse, capsule e

4 polveri per inalazione.

Nanosospensioni in acqua: utilizzate come fluidi di granulazione per la preparazione di compresse;

• Nanosospensioni in oli: utilizzate direttamente per il riempimento delle capsule.

• È anche possibile eseguire il workup post-preparazione della nanosospensione per ottenere nanocristalli

• sotto forma di polvere secca (come essiccamento a spray drying e liofilizzazione)

Gli zuccheri possono anche essere aggiunti alle formulazioni, per fungere da protettivi durante il

• processo di essiccazione.

Applicazione del nanosizing: Ritalin LA

Complessazione con ciclodestrine α-1,4-

Le ciclodestrine (CD) sono oligosaccaridi ciclici costituiti da unità di glucosio legate con legami

glucosidici, che formano una struttura troncoconica. Le ciclodestrine naturali sono sostanze di natura cristallina

con punto di fusione con decomposizione intorno a 280°C. Presentano proprietà complessanti e tensioattive.

La loro cavità interna è idrofobica, mentre la superficie esterna è idrofilica (grazie agli ossidrili), permettendo

la formazione di complessi di inclusione per molecole lipofile.

Le CD sono biocompatibili, più sicure e meno tossiche rispetto ai solventi organici, con minore rischio di

precipitazione in vivo.

Sono classificate in:

CD naturali (alfa, beta, gamma)

• CD derivate o semisintetiche (si ottengono per sostituzione degli atomi di H degli ossidrili presenti su

• ciascuna unità di glucosio): alchilate, ramificate, polimeriche, dimeriche

Le ciclodestrine presentano però una serie di limiti (legati alla molecola di CD in sè):

sono poco assorbite per via orale.

• α-amilasi

vengono metabolizzate dalle della saliva, del pancreas e dalla flora batterica intestinale.

• le CD derivate sono più resistenti all’attacco enzimatico di quelle naturali e sono eliminate in gran

• parte in forma non metabolizzata. β,

potenziale tossicità delle CD a livello parenterale soprattutto per la che a causa della sua scarsa

• solubilità in acqua è nefrotossica in quanto precipita nei tubuli renali.

le CD modificate sono più solubili ma hanno mostrato un grave problema di tossicità, ossia sono

• emolitiche a causa delle loro proprietà tensioattive in grado di solubilizzare la membrana dei

globuli rossi.

le interazioni tra farmaco è CD sono forze di Wan der Walls, legami a idrogeno, interazioni idrofobiche.

•

Impieghi delle CD:

aumentare solubilità, velocità di dissoluzione, stabilità

• migliorare la biodisponibilità

• mascherare da sapori/odori

• trasformare farmaci liquidi in solidi

• diminuire la volatilità

• usate come eccipienti per il rilascio prolungato

• eliminare le incompatibilità

•

Limitazioni (legate al meccanismo di funzionamento) della complessazione con ciclodestrine:

Per avere l’inclusione del farmaco questo deve avere dimensioni idonee ad entrare nella cavità

• Non adatte con farmaci alto dosati

• Non tutte le CD sono idonee alla via parenterale (rischio di tossicità)

• Scarsa solubilità delle CD naturali e possibile instabilità dei complessi

• Costo relativamente elevato

•

Solubilità e costo possono variare tra i diversi tipi di ciclodestrina (soprattutto tra naturali e semisintetiche), 5

β-

ad esempio la ciclodestrina ha una bassa solubilità ma è molto economica, mentre la 2-idrossipropil-β-

ciclodestrina ha un ottima solubilità ma costa molto di più.

Esempi commerciali di formulazioni in cui il p.a. lipofilo è stato complessato con una ciclodestrina per

migliorarne alcune caratteristiche:

Brexin: piroxicam-β-ciclodestrina

• Nimedex: nimesulide-β-ciclodestrina

• α-ciclodestrina

Prostavasin: alprostadil complessato con

• β-ciclodestrina

Surgamyl: acido tiaprofenico +

•

Complessazione vs micronizzazione

: Caso studio: Danazolo

Solubilità in acqua: 10 µg/ml (bassa solubilità)

• Le formulazioni di danazolo testate includono: sospensione convenzionale, nanosospensione e

• complesso con CD

Risultato: la nanosospensione e la complessazione con CD hanno migliorato in maniera analoga la

• biodisponibilità rispetto alla sospensione semplice.

Quindi si può dedurre che entrambe le tecnologie (complessazione e micronizzazione) funzionano bene

per farmaci poco solubili.

Formulazioni l