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La trascrizione genica


Introduzione

Con il termine trascrizione genicasi intende il trasferimento dell'informazione genetica dal DNA all'RNA. Per sintetizzare uno specifico RNA si utilizza come filamento stampo una porzione di DNA chiamata gene che contiene l'informazione genetica. L'espressione dei geni viene regolata per permettere la specializzazione cellulare e la trascrizione di geni selezionati. La trascrizione ha inizio quando l'enzima RNA polimerasi si lega al DNA in corrispondenza del promotore e termina quando l'enzima arriva al terminatore. La sequenza del DNA compresa tra il promotore e il terminatore è detta unità di trascrizione. L'espressione dei geni viene regolata dai fattori di trascrizione: i fattori di specificità, che permettono il riconoscimento tra RNA polimerasi e il promotore; i repressori, che impediscono all'RNA polimerasi di legarsi al promotore; gli attivatori, che permettono il legame tra RNA polimerasi e promotore.

La trascrizione nei procarioti

Nei procarioti la regolazione dell'espressione genica consiste nel controllo della trascrizione che si manifesta come disponibilità di specifiche proteine enzimatiche. Per chiarire i meccanismi regolativi consideriamo il batterio Escherichia coli che vive nell'intestino dei mammiferi e usa come fonte energetica il glucosio, perché contiene gli enzimi che riescono a digerirlo. In base all'alimentazione dell'organismo ospite, l'apporto di glucosio potrebbe diventare troppo basso, in questo caso Escherichia coli usa come fonte energetica il lattosio e produce gli enzimi che riescono a metabolizzarlo. Se il glucosio diventa nuovamente disponibile, gli enzimi che demoliscono il lattosio non sono più necessari e cessano di essere prodotti.

Questo avviene grazie ad un'unità di trascrizione chiamata operone che consiste in un segmento di DNA costituito da: geni strutturali, che codificano per enzimi con la stessa funzione e vengono trascritti in una stessa molecola di mRNA; un promotore, a cui si lega l'RNA polimerasi; un operatore posto tra il promotore e i geni strutturali e a cui può legarsi il repressore che blocca la trascrizione. Gli operoni si dividono in inducibili e reprimibili. I primi sono utilizzati nelle vie cataboliche che sono attive solo quando è presente il substrato da demolire. I secondi controllano le vie biosintetiche che restano inattive fino a quando il prodotto finale diviene presente.

L'operone lattosio o lac è un esempio di operone inducibile, che è controllato da un repressore che è inattivo quando è legato ad una molecola chiamata induttore, e diviene attivo quando è libero. Quando è disponibile il glucosio, gli ensimi che metabolizzano il glucosio non devono essere prodotti, quindi l'operone lac deve essere disattivato. Per fare ciò il repressore si lega all'operatore ed impedisce che l'RNA polimerasi si leghi al promotore e cominci la trascrizione. Quando il lattosio è la principale fonte energetica, l'induttore si lega al repressore e impedisce che quest'ultimo si leghi all'operatore. Quindi l'RNA polimerasi si lega al promotore e inizia la sintesi degli enzimi che digeriscono il lattosio.

L'operone triptofano o trp è un esempio di operone reprimibile che è inattivo quando è libero e diviene attivo quando è legato ad una molecola chiamata corepressore. Questo operone codifica per alcuni enzimi utilizzati nella sintesi del triptofano, un amminoacido importante nella sintesi proteica. Se il triptofano è presente, funziona da corepressore e rende attivo il repressore che a sua volta si unisce all'operatore e impedisce che l'RNA polimerasi si leghi al promotore. Se il triptofano non è presente, il repressore è inattivo e permette la sintesi degli enzimi che sintetizzano il triptofano.

La trascrizione negli eucarioti

Gli organismi eucarioti necessitano di sistemi di regolazione dell'espressione genica più elaborati per la maggiore complessità a livello cellulare. Infatti affinché ogni cellula abbia una funzione specifica si verifica il differenziamento cellulare che è regolato attraverso cinque livelli:

    1. Controllo conformazionale
    2. Controllo trascrizionale
    3. Controllo post-trascrizionale
    4. Controllo traduzionale
    5. Controllo post-traduzionale

Controllo conformazionale.Consiste nel rimodellamento della cromatina attraverso l'acetilazione degli istoni e la metilazione del DNA. Quando un gene deve essere trascritto, il DNA deve essere esposto e quindi deve passare dallo stato condensato di eterocromatina allo stato rilassato di eucromatina. Affinché questo avvenga bisogna allentare il legame tra la carica negativa dei gruppi fosfato del DNA e la carica positiva dell'amminoacido lisina presente nelle code istoniche. Questo legame si rompe quando le code istoniche si legano ai gruppi acetile (CH3CO-) e il DNA diventa trascrizionalmente attivo. La metilazione del DNA invece lo rende trascrizionalmente inattivo attraverso la formazione di legami tra il gruppo metile (CH3-) e una base azotata del DNA che reprime l'attività genica. La base azotata è la citosina che si trasforma in 5-metilcitosina ed è seguita dalla guanina (isole CpG)

Controllo trascrizionale.L'attivazione dei geni viene regolata dall'azione dell'RNA polimerasi con: il promotore, formato dal sito di inizio della trascrizione e dalla TATA box che rappresenta il sito di riconoscimento per il promotore attraverso il fattore proteico TBP ed è formata da una sequenza di timine e adenine; i fattori di trascrizione, cioè proteine regolatrici che si associano all'RNA polimerasi formando il complesso trascrizionale; gli enhancer e i silencer che rispettivamente attivano e reprimono la trascrizione. All'enhancer si lega una proteina regolatrice che si lega al complesso trascrizionale facendo piegare il DNA. In questo modo la trascrizione si attiva e si blocca quando i silencer legano i fattori di disattivazione.

Controllo post-trascrizionale. L'mRNA che si forma va incontro al processo di maturazione durante il quale vengono eliminate le sequenze non codificanti (introni) e vengono saldati gli esoni attraverso lo splicing. Infine all'estremità 5' si aggiunge un cappuccio e all'estremità 3' si aggiunge una cosa poli-A fatta da 200 adenine. In molti geni eucarioti durante lo splicing gli esoni vengono ricombinati in modo diverso per consentire una maggiore variabilità genica, in questo caso si parla di splicing alternativo. In alcuni casi avviene il silenziamento genico per impedire che una molecola di mRNA venga tradotta ulteriormente. Questo processo si chiama RNA-interference e si basa sul riconoscimento di molecole di RNA a doppio filamento dsRNA. I dsRNA vengono riconosciuti dall'enzima DICER che gli taglia in siRNA riconosciuti a loro volta dal complesso proteico RISC. Quest'ultimo lega l'RNA complementare alla sequenza di siRNA e ne induce la degradazione.

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