Meccanismi di azione e regolazione dei superantigeni e del fattore CIITA

I superantigeni sono una classe di antigeni distinta da quelli “classici” in grado di stimolare una risposta primaria T di dimensione maggiore rispetto a quella innescata da altri antigeni.

Meccanismo di azione dei superantigeni

Questo perché i superantigeni hanno una modalità particolare di legame con il TCR e l’MHC caratterizzata dalla stimolazione di un numero maggiore di linfociti. Lo stimolo prodotto da questi antigeni è meno specifico e coinvolge diverse linee clonali T (oligoclonale). I superantigeni vengono riconosciuti dagli antigeni T senza che vengano processati in peptidi perché si legano sulla superficie esterna della molecola MHC-II (che ha già legato un peptide) e quindi esternamente alla tasca del peptide.

Produzione di citochine e sindrome infiammatoria

Questi superantigeni possono essere prodotti da diversi patogeni (principalmente batteri, virus e micoplasmi) e sono utili al patogeno più che all’organismo attaccato. Legando anse specifiche (maggiormente conservate) diverse da quelle occupate dal peptide (e quindi presenti in più linee clonali T) provocano una produzione di enormi quantitatà di citochine che portano ad una sindrome infiammatoria sistemica. Questo processo non necessita del riconoscimento del peptide per attivare il linfocita. Un esempio è quello dell’enterotossina TSST-1 prodotta dallo Staphilococcus aureus che lega molti linfociti T innescando la produzione di un elevato quantitativo di citochine e scatenando una reazione infiammatoria massiccia che causa sindrome da shock tossico.

Ruolo del fattore CIITA

Il fattore CIITA è fondamentale per l’attivazione della trascrizione sia nelle molecole MHC di classe I che di classe II ma in maniera differente. Per l’espressione di MHC-I, oltre a MARM (sufficiente per la regolazione delle molecole di MHC-II), è necessaria la presenza di due molecole: ISRE (type I interferon responsive element) e l’enhancer-A (enhA). Nel caso della trascrizione dell’MHC-II, l’assenza di CIITA blocca completamente il suo promotore che invece risulta pesantemente rallentato per MHC-I. L’errato funzionamento della molecola CIITA porta a diverse sindromi immunitarie in quanto la sua assenza impedisce la formazione del legame dei fattori che regolano la trascrizione dell’MHC oltre che portare alla mancata produzione dei linfociti T-helper. CIITA è un fattore di trascrizione che appartiene alla classe dei NOD-like receptors (NLR) ed è l’unica molecola con questa particolare funzione di transattivatore trascrizionale.

Regolazione dell'MHC da parte dell'interferone γ

L’effetto di attivazione dell’MHC da parte dell’interferone γ dipende, quindi, dalla regolazione dell’espressione di CIITA il quale possiede tre diversi promotori che vengono attivati differentemente nelle varie popolazioni cellulari e che danno luogo alla trascrizione di molecole leggermente differenti al 5’ con la funzione di coordinare la trascrizione dell’MHC-II.