Meccanismi che proteggono l'informazione genetica

Meccanismi di correzione del DNA

La causa principale delle mutazioni sono errori compiuti dalla DNA polimerasi.

Tutti gli organismi possiedono però due meccanismi di salvaguardia della fedeltà dell’informazione molecolare che riducono il tasso di errori della polimerasi, ma non lo annullano:

• la correzione di bozze (proof reading) che corregge gli errori di appaiamento commessi dalla DNA polimerasi mentre la replicazione è in corso. Alla DNA polimerasi è infatti associate quest’attività esonucleasica in direzione 3’5’;

• la correzione degli appaiamenti errati che provvede ad effettuare una scansione del DNA dopo la replicazione alla ricerca di appaiamenti errati. Questa tecnica (MMR) avviene quando sta terminando la fase S.

Ruolo delle proteine MutS e MutL

Affinché questo meccanismo funzioni è fondamentale siano riconosciuti i filamenti vecchio e nuovo; in particolare il filamento lento (nuovo) viene riconosciuto attraverso i frammenti di Okazaky, quello veloce (nuovo) attraverso le forcelle divergenti. In questo processo nei batteri agiscono due proteine dette MutS e MutL, che corrispondono a MSH e MLH+PMS.

MutS scorre fino a quando trova l’appaiamento errato, invece MutL si ferma al nick, dove vi è l’interruzione; a questo punto si forma un’ansa e MutL scatena la degradazione del filamento neosintetizzato fino al mismatch. È ora necessario risintetizzare il DNA attraverso la DNA polimerasi β e la ligasi.

Scoperta del legame con il cancro

Nel 1993 si scoprì che mutazioni nei geni MSH, MLH e PMS nell’uomo sono responsabili di un tipo ereditario di cancro del colon, detto HNPCC o sindrome di Lynch. Si stabilì così un importante nesso causa-effetto tra carenze nei sistemi di riparazione del DNA e cancerogenesi.