Concetti Chiave
- I fattori di trascrizione STAT sono attivati da citochine specifiche che influenzano la differenziazione dei linfociti, come STAT1 e STAT4 per TH1, STAT6 per TH2, e STAT3 per TH17 e TFH.
- Le cellule dendritiche, stimolate da virus e batteri, secernono citochine come IL-12 e IFN-γ, che sono cruciali per l'attivazione dei linfociti T naïve e la loro differenziazione in TH1.
- I linfociti TH1 migrano verso i siti d'infiammazione esprimendo recettori per chemochine e molecole di adesione, facilitando la loro localizzazione nei tessuti infiammati.
- I linfociti TH1 producono INF-γ e CD40L per attivare macrofagi infetti, migliorando la capacità di distruzione dei patogeni intracellulari attraverso diversi meccanismi.
- I linfociti TH1 possono indurre l'apoptosi nei macrofagi incapaci di eliminare l'infezione, contribuendo a controllare patogeni resistenti come micobatteri o protozoi.
Indice
Ruolo degli STAT nella risposta immunitaria
Gli STAT (Signal Transducer and Activator of Trascription) agiscano subito a seguito dell’interazione tra le diverse citochine con il recettore JAK che viene ad essere fosforilato.
- Nella differenziazione dei linfociti TH1 sono coinvolti STAT1 (attivato da IFN-γ) e STAT4 (attivato da IL-12) e da questi, in seguito, viene richiamato il fattore di trascrizione T-bet
- Per i linfociti TH2 viene attivato STAT6 (per la citochina IL-4) e da questo viene richiamato il fattore GATA-3
- Per i linfociti TH17 viene attivato STAT3 (per le citochine IL-6 e IL-23) e da questo viene richiamato il fattore RORγT
- Per i linfociti TFH viene attivato sempre STAT3 (sempre per IL-6) e da questo viene richiamato il fattore Bcl-6
- Per i linfociti TREG viene attivato STAT5 (per la citochina IL-2) e da questo viene richiamato il fattore FoxP3.
Differenziazione dei linfociti TH1
I virus e alcuni batteri inducono la secrezione di IL-12 (che può avvenire con diverse modalità) da parte delle cellule dendritiche, le quali possono attivare linfociti NK e indurli a produrre IFN-γ. Inoltre, nell’uomo possono venire prodotte in questa condizione anche IL-18 e IFN di tipo I. Vengono prodotte quindi le prime due citochine che sono le principali utili alla differenziazione dei linfociti T naïve che vengono captate da recettori specifici di tali cellule e che permettono così la fosforilazione di JAK e poi l’attivazione di STAT1 (da parte di IFN-γ) che richiamerà T-bet e STAT4 (da parte di IL-12).
Migrazione e azione dei linfociti TH1
Le cellule TH1 una volta attivate migrano dal linfonodo verso i siti dell’infiammazione dove sono presenti i patogeni intracellulari captati dalle APC. Esse sono infatti in grado di uscire dalle venule, a differenza dei linfociti T naïve, una volta richiamati dalle chemochine e dalle citochine infiammatorie perché esprimono delle molecole di adesione e recettori che permettono la loro migrazione. I linfociti TH1 esprimono alti livelli di recettori per le chemochine CXCR3 e CCR5 che legano le chemochine prodotte dai tessuti in seguito ad una risposta dell’immunità innata e, giunti in questi tessuti, provocano un aumento delle reazioni di quest’ultimo tipo di immunità. Infine, i linfociti esprimono anche alti livelli di ligandi per le E-selectine e le P-selectine, oltre a VLA-4, VLA-5 e CD44 per la stabilizzazione del legame con fibronectina e acido ialuronico presenti nei tessuti infiammati.
Meccanismi di azione dei linfociti TH1
I meccanismi di azione dei linfociti TH1 sono, ad esempio la produzione di INF-γ e di CD40L (o ligando CD40) che attivano un macrofago che è stato infettato o che ha fagocitato microrganismi che non riesce ad eliminare autonomamente. Questo porta all’aumento delle capacità del macrofago che gli permettono di distruggere il parassita in esso contenuto facilitando la fusione dei lisosomi con le vescicole contenenti i batteri oltre a aumentare la produzione di NO, di specie reattive dell’ossigeno, di proteasi, di TNF-α e di IL-12 per richiamare altri linfociti TH1. L’altra modalità di azione dei linfociti TH1 coinvolge la produzione da parte di questi ultimi del ligando di Fas e di LT-β che inducono l’apoptosi di quei macrofagi che non hanno modo di eliminare la causa dell’infezione che hanno fagocitato o che in essi si è insediata. Generalmente, macrofagi e neutrofili possono uccidere senza aiuto esterno da parte di anticorpi o di linfociti TH1 la maggior parte dei batteri e solo alcuni sono in grado di resistere alla loro azione. Tra questi vi sono ad esempio i micobatteri o protozoi (in cui sono inclusi il batterio della tubercolosi, della lebbra, della salmonella o i protozoi Leishmania e Toxoplasma).
Domande da interrogazione
- Quali fattori di trascrizione sono coinvolti nella differenziazione dei linfociti TH1?
- Come avviene l'attivazione dei linfociti TH2?
- Qual è il ruolo dei linfociti TH1 nei siti di infiammazione?
- Quali citochine sono coinvolte nella differenziazione dei linfociti T naïve?
- In che modo i linfociti TH1 contribuiscono all'eliminazione dei patogeni?
Nella differenziazione dei linfociti TH1 sono coinvolti STAT1, attivato da IFN-γ, e STAT4, attivato da IL-12, che richiamano il fattore di trascrizione T-bet.
I linfociti TH2 vengono attivati tramite STAT6, che è attivato dalla citochina IL-4, e questo processo richiama il fattore di trascrizione GATA-3.
I linfociti TH1 migrano verso i siti di infiammazione, esprimono recettori per chemochine e molecole di adesione, e attivano macrofagi infettati per aumentare la loro capacità di distruggere i patogeni intracellulari.
Le citochine IL-12 e IFN-γ sono coinvolte nella differenziazione dei linfociti T naïve, attivando rispettivamente STAT4 e STAT1.
I linfociti TH1 producono INF-γ e CD40L per attivare i macrofagi infettati, aumentando la loro capacità di distruggere i patogeni, e possono indurre l'apoptosi dei macrofagi incapaci di eliminare l'infezione tramite il ligando di Fas e LT-β.
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