Concetti Chiave
- L'interazione tra MHC-II e DM provoca alterazioni conformazionali nella catena α, cruciali per il legame peptidico.
- La regione della subunità α coinvolta include gli ultimi strands antiparalleli e la P1 pocket, essenziale per l'interazione MHC-peptide.
- Il blocco temporaneo di DM da parte di DO è fondamentale nel timo per la selezione dei peptidi self e delle cellule T.
- L'editing peptidico di HLA-DM facilita il legame di peptidi ad alta affinità, cruciale per la stabilità del complesso MHC-peptide.
- La dissociazione dei peptidi da MHC-II può portare alla degradazione della molecola o al fallimento della presentazione dell'antigene.
Indice
Conformazione del MHC-II
Tramite l’analisi della struttura del cristallo si è visto che nel momento in cui MHC-II viene legato da DM, cambia la propria conformazione della catena α, in particolare a livello dei residui amminoacidici dal 35° al 57°. Lo stesso cambiamento si verifica anche in HLA-DO. Tale regione della subunità α presenta i due ultimi strands antiparalleli del β-foglietto del pavimento del sito di legame peptidi, e una piccola tasca detta P1 pocket necessaria per legare residui amminoacidi (tale regione stabilizza e permette quindi l’interazione molecola MHC-peptide). Nel momento in cui si forma il legame tra MHC-II e DM avviene un cambiamento di conformazione che prevede lo spostamento del triptofano in posizione 43 della catena α (W43α) e della fenilalanina in posizione 51 o 54 del P1 pocket. Tale cambiamento determina un’occlusione del P1 pocket e la rottura di legami idrogeno tra il complesso DM-DR e il peptide.
Ruolo di HLA-DO e DM
È stato notato che in ceppi murini knock-out per DO, con l’età si verifica una produzione spontanea di auto-anticorpi. Questo significa che soprattutto a livello del TEC DO si ha un importante ruolo nella selezione delle cellule T immature influenzando il repertorio dei peptidi self. È quindi importante, soprattutto nel timo, che DO per un po’ blocchi DM e poi lo rilasci per permettere che ci sia un legame con una più vasta gamma di peptidi self e che poi DM li selezioni. Probabilmente se DM non venisse bloccato per un po’ nel tempo da DO, potrebbe diminuire il repertorio di peptidi self incontrati dai linfociti T.
Funzioni protettive di HLA-DM
L’editing peptidico operato da HLA-DM ha importanti funzioni protettive perché la sua azione determina cambiamenti conformazionali che facilitano la dissociazione di CLIP e permettono il legame dei peptidi a più alta affinità. Questo è importante perché il complesso MHC-peptide deve essere stabile in superficie in modo tale che la presenza del patogeno possa essere rilevata e attivare il sistema.
Destini della MHC-II
Se i peptidi si dissociano troppo velocemente dalla MHC-II, tale molecola può andare incontro a diversi destini:
• Se la perdita o il mancato legame del peptide con la molecola MHC-II si verifica durante il transito negli endosomi acidi, la molecola viene rapidamente degradata.
• Se le MHC-II perdono il peptide sulla superficie, le molecole MHC-II prive di proteina cominciano ad aggregarsi inducendo la propria internalizzazione; venendo quindi rimosse dalla superficie cellulare non possono quindi presentare l’antigene.
• È stato osservato in vitro che se la molecola MHC-II perde il peptide in superficie potrebbe verificarsi uno scambio peptidico extracellulare, che potrebbe portare al legame delle molecole MHC-II con proteine non derivanti da patogeni, e in tal caso si verificherebbe un fallimento della presentazione dell’antigene.
Domande da interrogazione
- Quali cambiamenti conformazionali avvengono quando MHC-II si lega a DM?
- Qual è il ruolo di HLA-DO nella selezione delle cellule T immature?
- Quali sono le conseguenze della dissociazione rapida dei peptidi da MHC-II?
- Perché l'editing peptidico di HLA-DM è importante?
Quando MHC-II si lega a DM, avviene un cambiamento conformazionale nella catena α, in particolare tra i residui amminoacidici dal 35° al 57°, con lo spostamento del triptofano in posizione 43 e della fenilalanina nel P1 pocket, causando l'occlusione del P1 pocket e la rottura di legami idrogeno.
HLA-DO ha un ruolo cruciale nella selezione delle cellule T immature, influenzando il repertorio dei peptidi self nel timo. Blocca temporaneamente DM per permettere un legame con una gamma più vasta di peptidi self, essenziale per un corretto sviluppo del sistema immunitario.
Se i peptidi si dissociano rapidamente da MHC-II, la molecola può essere degradata negli endosomi acidi, aggregarsi e venire internalizzata se perde il peptide sulla superficie, o subire uno scambio peptidico extracellulare, compromettendo la presentazione dell'antigene.
L'editing peptidico di HLA-DM è importante perché facilita la dissociazione di CLIP e il legame di peptidi ad alta affinità, garantendo la stabilità del complesso MHC-peptide sulla superficie cellulare, essenziale per rilevare e rispondere ai patogeni.
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