Concetti Chiave
- I CTL riconoscono cellule infettate da virus tramite il TCR che interagisce con il complesso MHC-peptide, avviando il rilascio di granzimi e perforina.
- Il granzima B stimola l'apoptosi attraverso due vie: attivazione del rilascio di Cyt-C dai mitocondri e conversione della pro-Caspasi3 in Caspasi-3 per frammentare il DNA.
- L'interazione Fas/FasL è un altro meccanismo che stimola la morte cellulare attivando la via estrinseca dell'apoptosi.
- La sinapsi immunologica (SMAC) è cruciale per l'azione dei CTL, facilitando il rilascio mirato dei granuli grazie all'interazione MHC-peptide e TCR.
- La formazione della SMAC coinvolge un riarrangiamento dell'Actina citoscheletrica, promuovendo la polarizzazione e l'efficacia dei linfociti CD8⁺ e CD4⁺.
Indice
Meccanismi apoptotici dei CTL
I CTL attivano numerosi pathway apoptotici che utilizzano entrambe le vie dell’apoptosi, anche se in modi diversi. Un primo meccanismo è descritto nei seguenti punti:
1. Il TCR dei CTL riconosce il complesso MHC-peptide specifico di una cellula infettata da virus;
2. Si forma la sinapsi immunologica e avviene il rilascio di seroglicina associata a perforina e granzimi;
3. Il complesso arriva sulla membrana della cellula target e grazie alle interazioni con la perforina viene endocitato;
4. La perforina crea i pori che permettono la diffusione dei granzimi nel citosol
Ruolo del granzima B
Una volta entrato nel reparto citosolico, il granzima B agisce in 2 modi nella cellula:
- Determina il clivaggio di Bid, il frammento troncato tBid si porta nella membrana esterna del mitocondrio dove assieme a Bax e Bad determina il rilascio di Cyt-C, stimolando quindi la via intrinseca dell’apoptosi;
- Trasforma la pro-Caspasi3 in Capsasi-3, questa lega il complesso ICAD/CAD, degrada ICAD, attivando CAD che entra nel nucleo e frammenta il DNA. Questo pathway è relativo alla via estrinseca dell’apoptosi.
Interazione Fas/FasL e granzima A
Un altro meccanismo è rappresentato dall’interazione Fas/FasL, che stimola la morte cellulare sempre nell’ambito della via estrinseca.
Il granzima A determina danno mitocondriale in maniera più spiccata rispetto al granzima B, sempre attivando Bid, ma agendo eclusivamente attraverso la via intrinseca.
Importanza della sinapsi immunologica
La formazione della sinapsi immunologica o SMAC (SopraMolecolular Activation Cluster) è fondamentale in molti processi del sistema immunitario, tra cui l’azione dei CTL. La sinapsi è una struttura complessa che per formarsi necessita dell’interazione tra complesso MHC-peptide e TCR (T Cell Receptor). È formata da due zone concentriche, al centro (central-SMAC) una zona ricca di complessi MHC-peptide, TCR, corecettori (CD4, CD8) e recettori delle molecole costimolatorie; mentre in periferia (periferic-SMAC) è presente un anello formato da molecole di adesione come LMFA-1/ICAM-1-talina.
Il segnale MCH-TCR viene lentamente eliminato tramite internalizzazione dei recettori e delle proteine nell’arco di alcune ore o in tempi più brevi, come nel caso dei CTL.
SMAC è fondamentale nella polarizzazione dei linfociti, sia CD8⁺ che CD4⁺, anche se il fenomeno è stato studiato in maniera più specifica nell’interazione CTL-target. La formazione della sinapsi permette infatti un riarrangiamento dell’Actina citoscheletrica che favorisce un rilascio direzionale dei granuli linfocitari verso la cellula bersaglio.
Domande da interrogazione
- Quali sono i meccanismi principali attraverso cui i CTL inducono l'apoptosi nelle cellule infettate?
- Qual è il ruolo della sinapsi immunologica nella funzione dei CTL?
- Come differiscono le azioni dei granzimi A e B nei meccanismi apoptotici?
I CTL attivano l'apoptosi attraverso due vie principali: la via intrinseca, stimolata dal rilascio di Cyt-C dal mitocondrio, e la via estrinseca, mediata dalla trasformazione della pro-Caspasi3 in Capsasi-3 e dall'interazione Fas/FasL.
La sinapsi immunologica, o SMAC, è cruciale per l'attivazione e la polarizzazione dei CTL, facilitando il rilascio direzionale dei granuli linfocitari verso la cellula bersaglio attraverso il riarrangiamento dell'Actina citoscheletrica.
Il granzima B attiva sia la via intrinseca che estrinseca dell'apoptosi, mentre il granzima A causa danni mitocondriali più marcati agendo esclusivamente attraverso la via intrinseca.
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