Concetti Chiave
- TAP (Transporter associated with Antigen Processing) is a protein complex that transports cytoplasmic peptides into the endoplasmic reticulum, using ATP for peptide transfer.
- Comprised of two proteins, TAP-1 and TAP-2, TAP forms a heterodimer with four domains, essential for peptide loading onto MHC class I molecules.
- The expression of TAP can be upregulated by IFN-γ, and its dysfunction leads to immunodeficiencies due to unstable MHC-I molecules.
- ERAAP, an aminopeptidase, trims peptides for optimal MHC-I binding, ensuring correct peptide length between 8-16 amino acids.
- Chaperones like calreticulin, ERp57, and calnexin stabilize MHC in the ER, while TAP and tapasin play roles in antigen processing and presentation.
Indice
Funzione della proteina TAP
TAP è una proteina che fa parte della famiglia delle ABC (ATP-binding cassette). Trasporta peptidi citoplasmatici all'interno del reticolo endoplasmatico (RE) nel quale si legano a molecole MHC di classe I neosintetizzate, utilizzando l’ATP come fonte energetica per il trasferimento del peptide.
Struttura e regolazione di TAP
TAP è formato da due proteine chiamate TAP-1 e TAP-2 codificate da due geni diversi, posti nel locus MHC; entrambe hanno una regione transmembrana idrofobica e un dominio rivolto verso il citosol che lega l'ATP. Insieme compongono un eterodimero formando un trasportatore che possiede quattro domini. Il livello basale di espressione di questi trasportatori può essere aumentato dall’IFN-γ.
Processo di ubiquitinazione e ruolo di ERAAP
Nel frattempo, le proteine vengono ubiquitinate, per riciclo (70%) o misfolding (30%) e degradate dal proteasoma. I peptidi generati vengono così fatti passare al RE da TAP. Affinchè vengano caricati correttamente, è presente ERAAP, un’aminopeptidasi associata al RE che taglia l’estremità aminoterminale, in quanto questi peptidi possono risultare troppo lunghi: la lunghezza per le MHC-I deve essere infatti compresa tra 8-16 aa.
Immunodeficienza e stabilità delle MHC-I
A questo punto il peptide può legare il solco di legame, le chaperonine si staccano e il complesso stabilizzato può dirigersi verso la superficie cellulare. L’immunodeficienza dovuta ad assenza di molecole MHC-1 di superficie è dovuta a difetti di espressione di TAP 1 e 2. I pazienti hanno poche MHC-I perché poco stabili per l’assenza del peptide. È considerata una grave patologia perché i linfociti T CD8+ non funzionano.
Ruolo delle chaperonine e del PLC
Nel RE la calreticolina, ERp57 e la calnessina si legano al complesso chaperone per l’MHC al fine di stabilizzarla. In realtà queste proteine fanno parte della macchina di controllo della qualità del RE, che viene coinvolto nell’assemblaggio di molte glicoproteine.
Le TAP e la tapasina invece sono componenti specifiche del PLC, specifici per il processamento dell’antigene. I peptidi ottenuti da tale degradazione sono poi trasportati nel reticolo endoplasmatico dove vi è la molecola di classe I nascente. Essi vengono selezionati in base alla maggiore affinità grazie al complesso TAP e le molecole di calsse I mature vengono trasportate in superficie e riconosciute dai CTL, se avviene il riconoscimento si ha CTL attivato e la cellula viene uccisa ed eliminata. Quindi i peptidi estranei associati alle molecole MHC-I e mostrati ai linfociti T segnano queste cellule come bersaglio per l’azione citotossica dei CTL (linfociti T) CD8+.
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo principale della proteina TAP nel processo di presentazione dell'antigene?
- Quali sono le conseguenze di un difetto di espressione di TAP 1 e 2?
- Come viene garantita la corretta lunghezza dei peptidi per il legame con le molecole MHC-I?
TAP trasporta peptidi citoplasmatici nel reticolo endoplasmatico, dove si legano a molecole MHC di classe I, utilizzando l'ATP come fonte energetica.
Un difetto di espressione di TAP 1 e 2 porta a una grave immunodeficienza, poiché le molecole MHC-I di superficie sono poche e instabili, compromettendo la funzione dei linfociti T CD8+.
ERAAP, un'aminopeptidasi associata al RE, taglia l'estremità aminoterminale dei peptidi per garantire che abbiano una lunghezza compresa tra 8-16 aminoacidi, adatta per il legame con le molecole MHC-I.
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