Meccanismi di attivazione delle caspasi nell'apoptosi

Struttura e attivazione delle procaspasi

La procaspasi presenta due DED domain, ossia domini effettori di morte, due sezioni di taglio con dell’acido aspartico. Per essere attivate le pro-caspasi perdono i domini DED e la short sequence: in particolare due molecole di procaspasi si processano e utilizzano le loro short sequence per unire le long. Molto simile è il processamento delle caspasi esecutrici che presentano un piccolo predominio e una long e una short sequence.

Meccanismo della via estrinseca

Via estrinseca dell’apoptosi: il comando di apoptosi deriva da una citochina prodotta da cellule vicine o dal sistema immunitario, in particolare il segnale di morte è il TRAIL o il TNFα. Tali molecole si legano a uno specifico recettore nella cellula bersaglio, in particolare a una proteina transmembrana costituita da 3 monomeri separati, che all’arrivo del segnale si trimerizzano e attivano la porzione intracellulare a cui si legano degli adattatori che a loro volta si legano con i domini DED di due procaspasi-8, formando il complesso DISC. A questo punto la pro-caspasi si auto-processa e diviene caspasi-8, la quale attiva le pro-caspasi esecutrici che permettono l’apoptosi.

Meccanismo della via intrinseca

Via intrinseca dell’apoptosi: il comando di apoptosi viene attivato da segnali interni alla cellula, a causa ad esempio di stress cellulare. Di norma la proteina Bcl-2 mantiene l’integrità della membrana mitocondriale esterna, ma in presenza di stress i membri pro-apoptosi prendono il sopravvento e si associano a tale membrana, così causando un’alterazione della sua permeabilità, con la conseguente fuoriuscita dei citocromo c dallo spazio inter-membrana. Il citocromo si associa poi alla APAF1, formando dei complessi chiamati apoptosoma, dove la APAF1 sono associate a pro-caspasi-9, le quali poi si auto-processano andando poi ad attivare le caspasi esecutrici.