Concetti Chiave
- La procaspasi contiene domini DED e sezioni di taglio che sono essenziali per la sua attivazione, che comporta la perdita di questi domini e il processamento in caspasi attive.
- La via estrinseca dell'apoptosi è attivata da citochine come TRAIL e TNFα, che legandosi a recettori specifici inducono la formazione del complesso DISC e l'attivazione delle procaspasi-8.
- Nella via intrinseca, segnali di stress cellulare portano a un'alterazione della permeabilità della membrana mitocondriale, causando la fuoriuscita di citocromo c e la formazione dell'apoptosoma.
- Il citocromo c si associa ad APAF1 nell'apoptosoma, attivando le procaspasi-9 che, una volta processate, attivano le caspasi esecutrici per completare il processo apoptotico.
- I meccanismi estrinseci e intrinseci di apoptosi evidenziano l'importanza dei segnali esterni e interni nel regolare la morte cellulare programmata.
Indice
Struttura e attivazione delle procaspasi
La procaspasi presenta due DED domain, ossia domini effettori di morte, due sezioni di taglio con dell’acido aspartico. Per essere attivate le pro-caspasi perdono i domini DED e la short sequence: in particolare due molecole di procaspasi si processano e utilizzano le loro short sequence per unire le long. Molto simile è il processamento delle caspasi esecutrici che presentano un piccolo predominio e una long e una short sequence.
Meccanismo della via estrinseca
Via estrinseca dell’apoptosi: il comando di apoptosi deriva da una citochina prodotta da cellule vicine o dal sistema immunitario, in particolare il segnale di morte è il TRAIL o il TNFα. Tali molecole si legano a uno specifico recettore nella cellula bersaglio, in particolare a una proteina transmembrana costituita da 3 monomeri separati, che all’arrivo del segnale si trimerizzano e attivano la porzione intracellulare a cui si legano degli adattatori che a loro volta si legano con i domini DED di due procaspasi-8, formando il complesso DISC. A questo punto la pro-caspasi si auto-processa e diviene caspasi-8, la quale attiva le pro-caspasi esecutrici che permettono l’apoptosi.
Meccanismo della via intrinseca
Via intrinseca dell’apoptosi: il comando di apoptosi viene attivato da segnali interni alla cellula, a causa ad esempio di stress cellulare. Di norma la proteina Bcl-2 mantiene l’integrità della membrana mitocondriale esterna, ma in presenza di stress i membri pro-apoptosi prendono il sopravvento e si associano a tale membrana, così causando un’alterazione della sua permeabilità, con la conseguente fuoriuscita dei citocromo c dallo spazio inter-membrana. Il citocromo si associa poi alla APAF1, formando dei complessi chiamati apoptosoma, dove la APAF1 sono associate a pro-caspasi-9, le quali poi si auto-processano andando poi ad attivare le caspasi esecutrici.
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo delle procaspasi nell'attivazione dell'apoptosi?
- Come avviene l'attivazione della via estrinseca dell'apoptosi?
- Qual è il meccanismo della via intrinseca dell'apoptosi?
Le procaspasi, che presentano domini DED e sezioni di taglio, devono perdere i loro domini per attivarsi. Due molecole di procaspasi si uniscono tramite le loro short sequence, attivando così le caspasi esecutrici necessarie per l'apoptosi.
Nella via estrinseca, segnali di morte come TRAIL o TNFα si legano a recettori specifici sulla cellula bersaglio, causando la trimerizzazione dei recettori e l'attivazione di procaspasi-8 attraverso il complesso DISC, che porta alla loro auto-processazione e all'attivazione delle caspasi esecutrici.
Nella via intrinseca, segnali interni come lo stress cellulare attivano membri pro-apoptotici che alterano la permeabilità della membrana mitocondriale, causando la fuoriuscita del citocromo c. Questo si associa a APAF1, formando l'apoptosoma e attivando le procaspasi-9, che a loro volta attivano le caspasi esecutrici.
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