Mitocondri: funzioni secondarie

Mitocondri: funzioni secondarie

Altra funzione cruciale è la produzione di energia sotto forma di ATP. Questa avviene grazie al processo di fosforilazione ossidativa, che si svolge nella membrana interna. Qui si trovano i complessi della catena respiratoria, che trasferiscono elettroni e pompano protoni nello spazio intermembrana, creando un gradiente elettrochimico. Sarà proprio questo gradiente di protoni che attiva il vero protagonista energetico del mitocondrio: l’ATP sintetasi. Ogni giro completo dell’ATP sintasi produce circa 3 molecole di ATP.
Gli effettori molecolari che mediano l’apoptosi sono le caspasi (delle proteasi).
Abbiamo due vie:
- Via estrinseca, in risposta a segnali come il TNF (tumor necrosis factor) che si lega a specifici recettori che hanno una particolarità, ovvero nel dominio citosolico (definito dominio di morte) attivano le caspasi.
- Via intrinseca, attivata da danni interni come stress ossidativo e danno al DNA. In quest’ultimo caso, il mitocondrio rilascia citocromo c.
Quando arriva uno stimolo apoptotico, entra in gioco un’altra proteina chiamata Bad, che viene defosforilata, perdendo così il legame con la proteina inibitoria 14-3-3. In questa forma attiva, Bad si lega a Bcl-2 e la inibisce, liberando Bax. A questo punto, Bax può aggregarsi e formare un canale sulla membrana mitocondriale, noto come MAC (mitochondrial apoptosis-induced channel). Da questo canale esce il citocromo c, che rappresenta l’innesco molecolare della cascata apoptotica.
Una volta liberato nel citosol, il citocromo c si lega alla proteina Apaf-1, che espone il proprio dominio CARD. Questo permette ad altre 6 molecole di Apaf-1 di legarsi, formando un apoptosoma.
L’apoptosoma recluta e attiva 7 molecole di procaspasi-9, che vengono tagliate e attivate.
Il DNA viene frammentato da specifiche nucleasi, in particolare dalla CAD, che però è tenuta inattiva nel citosol da una proteina inibitrice chiamata ICAD. Le caspasi, una volta attivate, degradano ICAD permettendo a CAD di entrare nel nucleo e frammentare il DNA.
Durante questa cascata, il mitocondrio può anche riempirsi di calcio. Se il livello di calcio nella matrice supera una soglia critica, intorno ai 100 micromolari, si apre un secondo canale chiamato PTP (pore transition permeability). Questo poro, più ampio e non selettivo, consente l’ingresso di acqua nel mitocondrio, causandone il rigonfiamento e la rottura.

Proteine I.A.P.

Le IAP (inhibitor of apoptosis proteins) si legano alle caspasi attive e le bloccano, anche marcandole per la degradazione tramite ubiquitinazione. Tuttavia, durante l’apoptosi, le anti-IAP neutralizzano le IAP e permettono alle caspasi di agire liberamente.
→ dunque questo sistema estremamente coordinato consente alla cellula di autodistruggersi in modo ordinato e controllato, evitando infiammazioni o danni ai tessuti circostanti.
Ci sono poi fattori che inibiscono l’apoptosi, tra cui annoveriamo:
a. NGF (fattore di sopravvivenza per le cellule neurali), la cui fosforilazione di questo recettore attiva una proteina regolatrice che fa avvenire la trascrizione delle proteine Bcl2;
b. attivazione dell’attivatore del fattore di sopravvivenza, che attiva Akt (legata all’attivazione dei PIP di membrana), che libera Bcl2 da Bad (fosforilando Bad) e Bcl2 inibisce l’apoptosi;
c. le MAPK producono fattori di sopravvivenza che inattivano le Hid, che normalmente inattivano le IAP. In questo modo le IAP sono attive e bloccano l’apoptosi.