Locus genetici dei linfociti regolatori

Locus genetici dei linfociti regolatori

Le cellule T regolatorie sono distinte anche per un altro aspetto: il locus che codifica per FOXP3. Gli esperimenti che hanno portato a questa conoscenza sono stati condotti da Shimon Sakaguchi e comportano il trasferimento adottivo in topi immunodeficienti. In particolare, in questi topi il trasferimento di CD4 non separati permette di ripristinare la normale risposta immunologica per un tempo limitato, ma se si trasferiscono solo linfociti effettori, togliendo prima del trasferimento linfociti CD25 positivi, questi animali sviluppano malattie autoimmunitarie e presentano anche un’insorgenza di forme di malattie infiammatorie dell’intestino.

L’altro evento importante è stata la scoperta dell’immunodeficienza IPEX (immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy x-linked syndrome), trasmessa con il cromosoma X, dove i figli maschi sviluppano una deficienza delle cellule T regolatorie che si caratterizza per la presenza di malattie autoimmuni e per l’elevata frequenza di malattie infiammatorie dell’intestino, analogamente a quello che si era visto nel topo, in più con un aumento cospicuo delle risposte allergiche.
Quello che è assente in questi soggetti sono le cellule T regolatorie perché viene meno FOXP3 ed essendo questo trasferito con il cromosoma X, la mutazione del gene è sufficiente in singola copia.
Si presume che uno dei meccanismi principali sia l’azione di SINK da parte del recettore per IL2. All’inizio di una risposta immunitaria, anche nel caso in cui ci dovesse essere un’attivazione di antigeni self, la produzione iniziale di IL2 viene sequestrata dai linfociti T regolatori che, esprimendo sin dall’inizio il recettore, rispondono, proliferano e competono con l’attivazione dei linfociti T vergini specifici per l’antigene self. Ci sono però diversi meccanismi che sono stati descritti. Ad esempio, i linfociti T secernono diverse citochine (IL10, IL35, TGF-beta) il cui effetto è quello di spegnere i linfociti effettori. Tuttavia, TGF-beta, a seconda del contesto, può anche spingere la differenziazione di linfociti naïve verso linfociti T H17. I linfociti T regolatori possono anche produrre, attraverso due ectonucleotidasi di superficie, di cui una prende il nome di CD39, adenosina, a partire da ATP, che agisce attraverso recettori specifici che danno segnale inibitorio ai linfociti T, attraverso la modulazione di cAMP.
È poi importante che CTLA-4 venga espresso in superficie per diversi motivi: si pensa, ma questo è ancora oggetto di critica, che possa legare CD80/86 dando così un segnale alle APC, che esprimono macromolecole stimolatorie, portando all’attivazione di IDO, il quale catabolizza la produzione chinoneurine a partire da triptofano. Ha quindi un’azione duplice: diminuisce la concentrazione di trp (importante per la proliferazione cellulare) e produce delle chinoneurine legate da aril-hydrocarbon receptors (AHR) che inviano segnali di spegnimento.