Concetti Chiave
- HLA-DO è presente nelle cellule dendritiche, linfociti B e cellule dell'epitelio timico, ma assente nei macrofagi, influenzando l'acidificazione degli endosomi.
- HLA-DO modula il legame DM-MHC-II, regolando lo scambio di peptidi in base al pH, bloccando DM a pH meno acido e permettendo il legame a pH più basso.
- Il legame tra DM e HLA-DO impedisce a DM di destabilizzare MHC-II, favorendo il legame con peptidi a maggiore affinità e prevenendo il distacco di peptidi a bassa affinità.
- Nelle cellule epiteliali timiche, HLA-DO ha un ruolo nella selezione dei linfociti T, influenzando il tipo di antigene legato da MHC-II.
- L'interferone γ aumenta la produzione di DM e MHC-II durante la risposta infiammatoria, senza aumentare HLA-DO, favorendo il legame di DM con MHC-II.
Indice
Presenza e funzione di HLA-DO
HLA-DO è presente in cellule dendritiche (DC), linfociti B e cellule dell’epitelio timico (TEC, Thymic Epithelial cells), ma è assente nei macrofagi. HLA-DO non ha una funzione ancora chiara, ma sono state fatte alcune osservazioni. Nelle cellule APC che lo posseggono, gli endosomi sono soggetti ad una diminuzione di pH più lenta rispetto all’acidificazione a cui sono soggetti gli endosomi nei macrofagi (ad esempio). A pH non eccessivamente basso DO blocca DM e la molecola MHC-II non può essere soggetta allo scambio del peptide che dovrebbe essere operato da DM. Nel momento in cui si abbassa maggiormente il pH DO rilascia DM e quindi DM può legarsi alla molecola MHC-II, catalizzando lo scambio del peptide e favorendo il legame con i peptidi più affini al sito.
Meccanismo di legame di DM e DO
DM è in grado di legarsi alla molecola MHC-II e a DO in maniera molto simile perché le due strutture sono simili. Infatti, DM è composta da due catene (α e β) simili a quelle che compongono le molecole MHC di classe II. A tal proposito studi di cristallografia hanno evidenziato che DO si lega alla stessa faccia laterale di DM, alla quale si lega anche MHC-II; in particolare DMβ si lega alla catena α di MHC-II, e nello stesso modo si lega alla catena α del DO. Per questa ragione non si possono legare entrambi contemporaneamente e si ha competizione per il legame.
Ruolo di DO nelle cellule
DO nelle cellule in cui è espresso funge da modulatore, in quanto ha un effetto di riflesso sul tipo antigene che lega l’MHC-II. È espresso nelle TEC per cui ha un ruolo della selezione dei linfociti T.
Il legame DM-DO trattiene DM dal destabilizzare il legame tra MHC-II e il peptide, perché appunto DM è bloccato da DO.
Nel momento in cui il pH si abbassa DO perde i contatti con DM, il quale può legare la molecola MHC-II e destabilizzare la tasca. La destabilizzazione interferisce con i peptidi chiave per il legame, permettendo il legame dei soli peptidi ad affinità maggiore. Ciò è necessario per prevenire il legame con peptidi che, essendo legati con interazioni a bassa affinità, potrebbero distaccarsi dalla molecola MHC-II una volta che la molecola è esocitata.
Effetti dell'interferone γ
Durante la risposta infiammatoria viene prodotto interferone γ (INF- γ), il quale ha un effetto sul promotore delle MHC-II e anche di DM che determina un aumento di produzione di tali molecole. All’aumento di DM non corrisponde l’aumento di DO, visto che questo non è upregolato dall’ INF- γ. Aldilà dell’aumento dell’acidità che destabilizza il legame di DO con MHC-II, l’effetto di peptide editing (dato dal legame dell’MHC con DM) prevale perché c’è un aumento della quantità di molecole di DM e delle MHC-II su quella di DO, la quale risulta quindi svantaggiata nella competizione per il legame con DM rispetto alla molecola MHC-II.
Domande da interrogazione
- Qual è la funzione di HLA-DO nelle cellule dendritiche?
- Come interagiscono DM e DO con la molecola MHC-II?
- Qual è l'effetto dell'interferone γ sulla produzione di DM e DO?
- Perché è importante il processo di peptide editing nelle cellule APC?
HLA-DO funge da modulatore nelle cellule dendritiche, influenzando il tipo di antigene che lega l'MHC-II. Blocca DM a pH non eccessivamente basso, impedendo lo scambio del peptide, ma rilascia DM quando il pH si abbassa ulteriormente, permettendo il legame con peptidi più affini.
DM e DO competono per il legame con la molecola MHC-II poiché si legano alla stessa faccia laterale. DM si lega alla catena α di MHC-II e in modo simile alla catena α di DO, impedendo il legame simultaneo di entrambi.
L'interferone γ aumenta la produzione di DM e delle molecole MHC-II, ma non influenza la produzione di DO. Questo squilibrio favorisce il legame di DM con MHC-II, prevalendo sull'effetto di modulazione di DO.
Il peptide editing è cruciale per garantire che solo i peptidi con alta affinità si leghino all'MHC-II, prevenendo il distacco di peptidi a bassa affinità una volta esocitati, e assicurando una risposta immunitaria efficace.
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