Concetti Chiave
- Il CD4 è un monomero allungato con 4 super domini di immunoglobuline, che si piega per contattare le molecole MHC II.
- Il motivo strutturale del CD4 include due tirosine fosforilabili, intervallate da amminoacidi specifici, che permettono l'interazione con ZAP70.
- ZAP70 è una proteina con due domini SH2, la cui attivazione richiede la fosforilazione di importanti tirosine per interagire con i motivi ITAM.
- L'attivazione di ZAP70, attraverso la fosforilazione, è cruciale per l'attività del dominio chinasico e l'attivazione del segnale cellulare.
- Il riconoscimento del TCR dei complessi MHC-peptide è complesso, con pochi complessi che inducono l'aggregazione del TCR, un processo ancora poco chiaro.
Struttura dei corecettori
CD4 e CD8 hanno strutture di diverse:- Il CD4 è un monomero molto allungato formato da una successione di 4 super domini di immunoglobuline. Fra il dominio D2 e D3 c’è una catena corta, flessibile che gli permette di ripiegarsi e di raggiungere anche porzioni distanti dalla superficie cellulare e prendere contatto con le molecole MHC II.
Motivo in cui sono presenti due tirosine (Y) che possono essere fosforilate separate da due amminoacidi (XX) e da un quarto amminoacido che può essere una leucina/ isoleucina (L/I) a sua volta distanziate da una catena di amminoacidi diversi, che può essere lunga da 6 a 9 amminoacidi, dalla ripetizione dello stesso motivo. Si tratta quindi di due blocchi di tirosina distanziati in maniera regolare.
Ciò fece presupporre che si potesse trattare di una proteina che aveva ben due domini SH2 ciascuno riconoscente e capace di legare solo una tirosina. Tramite fishing genetico mirato si trovò il mediatore più importante nella fase cruciale del segnale che è: ZAP70, chain associated protein 70 KD (=una proteina di 70 Kd associata alla catena Z).
Di fatto mentre il legame di una sola tirosina è relativamente poco efficace, il legame attraverso i due domini SH permette una stabilizzazione notevole e un attracco della proteina ZAP 70 che viene fosforilata in diversi residui e diventa attiva a sua volta.
Struttura della proteina ZAP70:
- 2 domini SH due distanziati dal dominio chinasico da una regione che presenta due tirosine importanti (Y 315, Y 319).
In conformazione nativa questa proteina è raggomitolata su se stessa per cui il dominio chinasico non può essere attivo/non può operare. Quindi l’apertura di questo richiede la fosforilazione delle tirosine in cui i domini SH2 sono liberi di interagire con i motivi ITAM e qui permettere anche la fosforilazione successiva al dominio chinasico che sarà l’ elemento cruciale per attivare completamente l’attività della proteina.
Quindi pochi complessi MHC- peptide saranno esposti, questi pochi complessi devono in qualche modo essere in grado secondo questo modello di riconoscere TCR e dare origine ad un aggregazione di questi TCR. Enigma ancora irrisolto pur essendoci delle ipotesi differenti nelle quali però non c'è stata comprovata e rimangono in questo momento.
Attraverso alcuni studi si è visto che alcuni segnali di attivazione possono derivare dal legame di un singolo recettore che pone una serie di quesiti sul come ciò avviene. E’ un po' più difficile capire cosa succede al TCR perché riconosce il complesso MHC- peptide sulla superficie delle cellule e i peptidi che sono riconosciuti sono persi in un mare di complessi MHC che presentano peptidi diversi, molto spesso peptidi self.
Domande da interrogazione
- Qual è la struttura del corecettore CD4 e come interagisce con le molecole MHC II?
- Qual è il ruolo della proteina ZAP70 nel segnale di attivazione?
- Come avviene l'attivazione del dominio chinasico della proteina ZAP70?
- Quali sono le sfide nel comprendere l'attivazione del TCR?
Il CD4 è un monomero allungato con 4 super domini di immunoglobuline. Ha una catena corta e flessibile tra i domini D2 e D3 che gli consente di ripiegarsi e raggiungere le molecole MHC II.
ZAP70 è un mediatore cruciale che si lega a due domini SH2, stabilizzando il segnale. Viene fosforilata in diversi residui, attivandosi e permettendo la fosforilazione del dominio chinasico.
L'attivazione richiede la fosforilazione delle tirosine, liberando i domini SH2 per interagire con i motivi ITAM, permettendo la successiva fosforilazione del dominio chinasico.
È difficile capire come il TCR riconosca il complesso MHC-peptide tra molti complessi MHC con peptidi diversi, spesso self, e come un singolo recettore possa attivare il segnale.
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