Porfobilinogeno

Porfobilinogeno

Il porfobilinogeno è il primo composto con struttura pirrolica ed è formato da 2 δ-aminolevulinato, per cui per un eme formato da 4 pirroli occorrono 8 δ-aminolevulinato. Formazione dell’uroporfirinogeno: In questa reazione, l’enzima porfobilinogeno deaminasi (detta anche uroporfirinogeno I sintasi), condensa testa-coda 4 molecole di porfobilinogeno formando una catena lineare (idrossimetilbilano). Su questa catena troviamo già l’alternarsi di acetato e propionato, che tramite le modifiche successive consentiranno la formazione della protoporfirina IX. Questo enzima ha un cofattore, l’uroporfirinogeno III cosintasi che consente il distacco della catena lineare dall’enzima, ne induce la ciclizzazione e provoca l’inversione del quarto anello, ottenendo così l’uroporfirinogeno III. Formazione del coproporfirinogeno III: L’enzima uroporfirinogeno decarbossilasi catalizza la decarbossilazione dei 4 gruppi acetato a gruppi metilici (–CH₃), formano coproporfirinogeno III.

Formazione della protoporfirina IX

Ora ci spostiamo di nuovo nei mitocondri, dove l’enzima coproporfirinogeno ossidasi decarbossila 2 dei 4 gruppi propionilici a gruppi vinilici, formando il protoporfirinogeno. Contemporaneamente, questo subisce deidrogenazione dei 4 ponti metilenici in metinici, formando protoporfirina IX. Formazione dell’eme: L’enzima è la ferrochelatasi che catalizza l’inserimento di Fe²⁺ nella protoporfirina IX. Il ferro ferroso (Fe2+) stacca due protoni dagli atomi di azoto degli anelli pirrolici II e IV, dopodiché si genera un riarrangiamento per risonanza che consente la coordinazione del ferro al centro. Una volta sintetizzato nel mitocondrio, l'eme deve raggiungere il citoplasma per formare l'emoglobina. L'eme non può muoversi liberamente perché è una molecola potenzialmente tossica (può generare radicali liberi), per cui nel citoplasma, l'eme viene preso in carico da proteine chaperone nel tempo che si colloca nelle globine. Se non ci sono le globine, l'eme rientra nel mitocondrio dove viene ossidato ad emina. Eme ed emina inibiscono con meccanismo a feedback la produzione di ALA, mentre un eccesso di Fe3+ stimola la sintesi di globina. Quindi il ferro regola la sintesi di globina e la globina regola la sintesi dell’eme.

Porfirie

Difetti degli enzimi della sintesi dell’eme generano accumuli di intermedi che determinano le porfirie. Se si accumulano intermedi precoci abbiamo sintomi neuroviscerali (dolore addominale, debolezza muscolare e disturbi psichici), mentre l’accumulo di intermedi tardivi causano fotosensibilità con lesioni cutanee. Infatti le porfirine, in presenza di raggi UV, generano ossigeno singoletto, un radicale che danneggia tessuti e provoca bolle. La forma più grave è la porfiria acuta intermittente, dovuta al deficit di porfobilinogeno deaminasi, che determina crisi nervose e dolore addominale, fino alla paralisi dei muscoli respiratori. Deficit dell’Uroporfirinogeo III Cosintasi determina accumulo dell’Uroporfirinogeno I determinando la Porfiria acuta intermittente. Un difetto dell’enzima ALA sintasi, invece, causa anemia sideroblastica, dove si accumula il ferro nei mitocondri degli eritroblasti, conferendogli una struttura ad anello. La porfiria eritropoietica determina lesioni bollose a causa di un deficit di cosintasi.