Concetti Chiave
- Le proteine co-recettori si avvicinano al TCR formando macrostrutture di segnalazione rilevabili in laboratorio.
- Il CD4 e il CD8 formano legami di coordinazione con Lck tramite cisteine e zinco, essenziali per l'attivazione iniziale.
- Lck è inizialmente inattiva e viene attivata attraverso segnali dinamici mediati da CD45 e interazioni con proteine ricche di prolina.
- L'attivazione di Lck porta alla fosforilazione dei domini ITAM, permettendo a ZAP-70 di attivarsi e interagire con proteine adattatrici.
- L'attivazione della chinasi PI3K innesca quattro moduli chiave che regolano metabolismo, trascrizione, citoscheletro e adesione cellulare.
Indice
Formazione delle macro strutture
La cosa importante è che le proteine co-recettori spesso sono portate in vicinanza del TCR a formare delle macro strutture di segnalazione che sono identificabili con opportuni sistemi di laboratorio.
Un evento cruciale è rappresentato dall’avvicinarsi al complesso TCR MHC del co-recettore.
Il CD4 e il CD8 presentano due cisteine nella coda intra-citoplasmatica che formano un legame di coordinazione tramite zinco con altre due cisteine presenti nella prima tirosin- chinasi della cascata: LcK.
Attivazione e regolazione di Lck
Lck viaggia nel foglietto lipidico insieme a complessi preformati in cui c’è il TCR ma si porta appresso un Lck inattiva che viene attivata nelle primissime fasi del riconoscimento. L’attivazione di Lck è un evento importante che dipende dalla mediazione fra segnali attivatori e segnali inibitori, tutto ciò è dinamico che normalmente ha come conseguenza l’inattività del Lck.
A differenza di altre proteine Lck è tenuta in forma inattiva mediante l’interazione fra il dominio SH e un sito che generalmente è fosforilato in tirosina da un chinasi inibitoria: Csk (C- terminal src kinase).
Csk fosforila la tirosina C- terminale che lega il dominio SH.
Ruolo di CD45 e SH3
Quando in alcune circostanze si verifica l’avvicinamento/ la presenza di un'altra molecola CD45, una tirosin- fosfatasi che in questa circostanza ha una funzione attivatoria.
CD45 defosforila il residuo C- terminale permettendo l’apertura della molecola.
La stessa apertura della molecola si può ottenere quando altre proteine ricche di prolina possono interagire con il dominio SH3.
Questi due eventi permettono l’apertura conformazionale della proteina Lck e l’auto-fosforilazione di un residuo di tirosina nel dominio catalitico, e sono le condizioni perché questa proteina sia pienamente attiva. A questo punto Lck inizia a fosforilare i domini ITAM.
Fosforilazione e attivazione di ZAP-70
Una volta che i domini ITAM sono stati fosforilati ZAP - 70 può legarsi, può essere fosforilata da Lck ed inizia ad essere attiva e fosforila gli elementi successivi che sono delle proteine adattatrici: ponti ed adattatori ( LAT= linker of activated T cells, SLP-76, Gads) che formano un complesso che rappresenta un punto di attracco per diversi fattori.
Attivazione della chinasi PI3K
Accanto a questo, in parte regolato da altre molecole che intervengono nel processo, si verifica l’attivazione della chinasi PI3K.
Da qui partono 4 moduli che portano:
1) all’ attivazione di Akt che regola processi metabolici;
2) all’ attivazione di PLC che induce dei fattori trascrizionali (ottimale solo in presenza dell’ attivazione di PI3K);
3) all’ attivazione di una proteina Vav che lega la polimerizzazione dell’actina e la riorganizzazione del citoscheletro;
4) all’aumento dell’ adesione delle integrine con ADAP.
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo delle proteine co-recettori nel processo di segnalazione del TCR?
- Come viene attivata la proteina Lck?
- Qual è la funzione di ZAP-70 nel processo di segnalazione?
- Quali sono i quattro moduli attivati dalla chinasi PI3K e le loro funzioni?
Le proteine co-recettori sono cruciali perché si avvicinano al complesso TCR MHC per formare macrostrutture di segnalazione, facilitando l'attivazione del TCR.
Lck viene attivata attraverso la defosforilazione del residuo C-terminale da parte di CD45 e l'interazione con proteine ricche di prolina, che permettono l'apertura conformazionale e l'auto-fosforilazione.
ZAP-70 si lega ai domini ITAM fosforilati, viene fosforilata da Lck, e attiva ulteriori proteine adattatrici come LAT, SLP-76 e Gads, formando un complesso per l'attracco di diversi fattori.
I quattro moduli portano all'attivazione di Akt per regolare processi metabolici, PLC per indurre fattori trascrizionali, Vav per la polimerizzazione dell'actina e riorganizzazione del citoscheletro, e l'aumento dell'adesione delle integrine con ADAP.
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