Concetti Chiave
- Le cellule T esprimono l'integrina LFA-1, fondamentale per l'interazione con ICAM-1 sull'endotelio e sulle APC, mentre i linfociti T effettori attivati esprimono altre integrine come VLA-4.
- Le integrine si sono evolute con l'amplificazione dei geni per le catene α e β, formando diverse classi che interagiscono con componenti della matrice extra-cellulare come fibronectina e laminina.
- Il processo di attivazione delle integrine, noto come segnalazione inside-out, permette la transizione dalla forma inattiva a quella attiva, facilitando la connessione con il citoscheletro.
- Le integrine generano segnali outside-in che coinvolgono la Focal Adhesion Kinase, fondamentale per le adesioni focali, influenzando il movimento e la polarizzazione cellulare.
- Le integrine stabilizzano le interazioni linfociti T-APC, essenziali per l'attivazione e la proliferazione dei linfociti, e facilitano le interazioni cellula-matrice extracellulare durante la risposta infiammatoria.
Indice
Interazione delle cellule T
Tutte le cellule T presentano l’integrina LFA-1, che interagisce con ICAM-1 presente sull’endotelio delle HEV ma anche su cellule APC.
Dopo attivazione, i linfociti T effettori esprimono altre integrine, come VLA-4, che prende contatto con VCAM-1 presente sull’endotelio attivato e notevolmente espresso anche sull’endotelio delle mucose.
Evoluzione delle integrine
Nel pannello (a) è illustrata la specializzazione intervenuta nel corso dell’evoluzione a partire dagli organismi inferiori fino ai mammiferi e all’uomo: si osserva una generale espansione del numero di integrine dovuta all’amplificazione dei geni codificanti per le catene α e β. Dalle varie combinazioni di tali catene nascono le diverse classi di integrine.
Interazioni con la ECM
Nei pannelli (b) e (c) vengono raffigurate le interazioni delle integrine con membri della ECM (matrice extra-cellulare) come fibronectina, E-caderina, laminina, collagene; interazioni che, ricordiamo, sono importanti per la permanenza delle cellule nei tessuti. Alcune integrine riconoscono anche il motivo RGD (Arg-Gly-Asp).
Attivazione delle integrine
Nel pannello (b), inoltre, si vede come le integrine siano normalmente presenti sulla superficie cellulare in una forma inattiva, mantenuta tale da alcuni segnali, compreso il legame di proteine inattivatrici alla porzione intracitoplasmatica dell’integrina stessa. Quando la cellula riceve determinati stimoli, vengono rimosse le proteine inattivatrici per permettere alle molecole appartenenti alla famiglia Rap di legarsi all’integrina stessa al fine di mediare la connessione dell’integrina con elementi del citoscheletro (es. talina, actina).
Funzione delle integrine
Il termine integrina fu inizialmente dato a queste proteine riferendosi alla loro probabile attività di integrazione di segnali esterni con segnali interni, dato che esse mettono in comunicazione la ECM con complessi citoscheletrici. In realtà, si è visto che, oltre ad andare incontro a cambiamenti dati da vari segnali, le integrine possono generare esse stesse dei segnali.
Biosignalazione delle integrine
Nella biologia delle integrine devono essere considerati due aspetti che spiegano la doppia via di biosegnalazione che interessa queste proteine:
1. segnali intracellulari possono portare alla transizione della struttura dell’integrina dalla forma inattiva a quella attiva: questo processo è chiamato segnalazione inside-out, perchè parte dall’interno della cellula e porta a una modificazione della porzione extracellulare dell’integrina;
2. una volta che l’integrina lega il ligando, vengono generati dei segnali outside-in che passano attraverso delle vie di segnalazione intracellulare. Nell’esempio (pannello b) è riportata l’attivazione di FAK (Focal Adhesion Kinase), importante nella formazione delle adesioni focali, veri e propri punti di ancoraggio della cellula in movimento a componenti della ECM. Queste adesioni focali sono arricchite in integrine, che, sul versante intracitoplasmatico, contattano filamenti di actina, regolandone l’orientamento e la contrazione. Le integrine, in questo senso, partecipano quindi anche alla polarizzazione del movimento della cellula (altre integrine sono invece coinvolte nella polarizzazione del rilascio di granuli all’esterno).
Ruolo delle integrine nei linfociti
Ricordiamo, inoltre, che le integrine svolgono un’azione cruciale nell’attivazione linfocitaria, stabilizzando l’interazione fra componenti presenti sui linfociti T e sulle APC. Tale stabilizzazione del contatto è fondamentale per permettere la trasmissione prolungata di segnali all’interno del linfocita T, innescando la sua piena attivazione, la proliferazione cellulare e la messa in atto del programma effettore. Bisogna osservare che i legami delle integrine sono piuttosto “promiscui”:
• LFA-1 lega ICAM-1 e ICAM-2.
• Mac-1 lega anch’essa ICAM-1; è inoltre un importante recettore per i prodotti di degradazione del complemento e per il fibrinogeno. Capiamo perciò che le integrine non solo sono coinvolte nelle interazioni cellula-cellula, ma anche nelle interazioni cellula-matrice extracellulare, permettendo così la ritenzione di cellule nei siti in cui si sta svolgendo la risposta infiammatoria. Solo grazie a tali interazioni le cellule reclutate possono stabilire contatti duraturi con il tessuto d’interesse.
• Alcune integrine, infine, sono esclusive per componenti della matrice extracellulare.
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo delle integrine nelle cellule T?
- Come avviene l'attivazione delle integrine?
- Cosa si intende per segnalazione inside-out e outside-in delle integrine?
- Quali sono le interazioni delle integrine con la matrice extracellulare?
- Qual è l'importanza delle adesioni focali nelle cellule?
Le integrine, come LFA-1, sono presenti su tutte le cellule T e interagiscono con ICAM-1 sull'endotelio e sulle cellule APC, stabilizzando l'interazione e permettendo la trasmissione di segnali per l'attivazione linfocitaria.
Le integrine sono normalmente inattive sulla superficie cellulare. L'attivazione avviene attraverso la rimozione di proteine inattivatrici, permettendo il legame con molecole della famiglia Rap e la connessione con il citoscheletro.
La segnalazione inside-out parte dall'interno della cellula e attiva l'integrina, mentre la segnalazione outside-in avviene quando l'integrina lega un ligando, generando segnali che passano attraverso vie intracellulari.
Le integrine interagiscono con componenti della ECM come fibronectina, E-caderina, laminina e collagene, e riconoscono il motivo RGD, facilitando la permanenza delle cellule nei tessuti.
Le adesioni focali, arricchite di integrine, sono punti di ancoraggio che regolano l'orientamento e la contrazione dei filamenti di actina, partecipando alla polarizzazione del movimento cellulare.
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