Concetti Chiave
- Il proteasoma è composto da due proteine TAP-1 e TAP-2 che formano un canale per il passaggio selettivo dei peptidi.
- Il complesso peptide-MHC, una volta formato, viene trasportato sulla superficie cellulare per il riconoscimento dai linfociti citotossici.
- La struttura centrale del proteasoma è il core 20S, con anelli catalitici β e anelli laterali α, legati a subunità regolatorie 19S.
- Il proteasoma 26S o PA28 è coinvolto nel rilascio dei peptidi, con PA28 che accelera il processo per preservare la capacità antigenica.
- L'immunoproteasoma, stimolato dall'IFN-γ, sostituisce subunità catalitiche per generare peptidi che legano molecole MHC preferenzialmente.
Funzione del complesso TAP
Esso è costituito da due proteine associate chiamate TAP-1 e TAP-2, le quali formano un canale che permette il passaggio selettivo dei peptidi. Nel lume del RE, TAP è associato con la tapasina che lo avvicina alle molecole MHC-I vuote, permettendone il legame con il peptide, il quale è stato ulteriormente adattato da ERAP (Endoplasmic Reticulum Amino-Peptidase). Una volta avvenuto il legame peptide-MHC si perde l'affinità con la tapasina e il complesso MHC può essere trasportato sulla superficie cellulare (attraverso l'apparato del Golgi e il sistema di esocitosi) per essere riconosciuto dai linfociti citotossici.
Struttura del proteasoma
Ogni proteasoma è costituito da una subunità centrale (core) dal peso di 20S che svolge attività proteolitica, formata da 4 anelli costituiti da 7 subunità ciascuno. I due anelli centrali catalitici sono chiamati β, mentre i due laterali α. Ogni subunità 20S può legarsi con due strutture da 19S ciascuna, le quali si pongono alle due estremità formando i cap. I cap costituiscono le subunità regolatorie che riconoscono la coda ubiquitinata della proteina.
Ruolo del PA28 e immunoproteasoma
Le subunità α hanno invece la capacità di cambiare conformazione, permettendo l’apertura o la chiusura del proteasoma a seconda del segnale ricevuto dai cap, mentre le subunità β sono catalitiche e degradano la proteina in peptidi che verranno rilasciati nel citosol. Si formerà così il proteasoma 26S, oppure PA28 (formato da PA28α e PA28β). Il PA28 ha la capacità di aumentare la velocità con cui vengono rilasciati i peptidi, probabilmente per permettere ai peptidi potenzialmente antigenici di non subire un processamento addizionale all’interno del proteasoma, il quale potrebbe causare una perdita della loro capacità antigenica. L’espressione di PA28 nell’immunoproteasoma è regolata dall’IFN-γ. In particolare la stimolazione dell’interferone causa la trascrizione e la successiva traduzione di diverse subunità catalitiche: β1i (LMP2) – β5i (LMP7) (entrambe codificate nel complesso maggiore di istocompatibilità) e β2i (MECL-1). Queste strutture vanno a sostituire le subunità β 1-2 e 5, ovvero la camera catalitica formando l’immunoproteasoma. Questo perché si vengono a generare peptidi che legano preferibilimente le molecole MHC e prediligono il trasporto attraverso TAP1, due tappe importanti nella formazione di antigeni che dovranno poi essere esposti su molecole MHC-I. Importante notare che l’immunoproteasoma può riconoscere anche proteine non ubiquitinate.
Domande da interrogazione
- Qual è il ruolo delle proteine TAP-1 e TAP-2 nel proteasoma?
- Come si forma il proteasoma 26S e qual è la sua funzione?
- In che modo l'IFN-γ influenza l'immunoproteasoma?
TAP-1 e TAP-2 formano un canale che permette il passaggio selettivo dei peptidi nel lume del reticolo endoplasmatico, facilitando il legame con le molecole MHC-I vuote.
Il proteasoma 26S si forma quando una subunità centrale 20S si lega a due strutture da 19S, formando i cap. Questi riconoscono la coda ubiquitinata della proteina, permettendo la degradazione in peptidi.
L'IFN-γ stimola la trascrizione e traduzione di subunità catalitiche specifiche, sostituendo le subunità β nel proteasoma, formando l'immunoproteasoma che genera peptidi per il legame con le molecole MHC.
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