Meccanismi di attivazione trascrizionale e risposta infiammatoria mediata da NF-κB

Attivazione trascrizionale mediata da NF-κB

La cascata di eventi che porta all’attivazione trascrizionale mediata da NF-κB riguarda non solo i membri della famiglia del recettore per il TNF, ma anche moltissime altre vie di trasduzione, importanti sia per l’immunità innata, come nel caso della trasduzione da parte di Toll-like receptors (TLR), sia per quella adattativa: la via in oggetto è infatti una tra quelle attivate dal riconoscimento da parte del complesso MHC-peptide operato da TCR (T-cell receptor).

Ruolo della proteina TRAF

In generale, si ha inizialmente il reclutamento nel complesso recettoriale della proteina TRAF, una ubiquitina E3 ligasi. Essa aggiunge dei monomeri di ubiquitina sul substrato che viene portato a contatto dal recettore, ovvero il complesso formato dalle chinasi IKKα e IKKγ (chiamata NEMO).

Meccanismi di ubiquitinazione e proteasoma

Il primo evento di ubiquitinazione riguarda la coniugazione dell’ubiquitina alla Lys-63. A ciò consegue l’attivazione della chinasi e, una volta fosforilata, si ha una fosforilazione in due residui diversi dell’inibitore IκB-α, complessato al dimero RelA-p50. Ciò è prerequisito per far avviare una nuova sequenza di ubiquitinazione, differente da quella precedente e che riguarda la Lys-48. L’aggiunta di questa catena di ubiquitina porta all’indirizzamento del complesso al proteasoma: l’inibitore viene rimosso e degradato, e si ottiene la forma attiva del complesso, cioè l’eterodimero RelA-p50. Questo complesso, tramite vari meccanismi di trasporto, è finalmente in grado di arrivare nel nucleo dove agisce sulle regioni promotrici di diversi geni importanti per la risposta infiammatoria.

Chinasi TAK1 e IKKβ

Più precisamente, analogamente a quanto accade nella via non canonica, insieme a TRAF si verifica, in realtà, il reclutamento e l’attivazione di un’altra chinasi che, nella via canonica, è la chinasi TAK1. Una volta che NEMO è stata ubiquinata, essa fosforila IKKβ, permettendo così l’azione Ser/Thr chinasica completa del trimero esercitata prevalentemente dalla subunità IKKα. Successivamente, come già detto, si ha la fosforilazione dell’inibitore e la via continua come descritto in precedenza.

Funzione delle proteine IKK

Nella cascata di attivazione sono inoltre necessarie altre proteine, le proteine IKK. Le forme α e β presentano un dominio Ser/Thr chinasico, mentre IKKγ, chiamata anche NEMO, ha solamente una funzione regolatoria. Gran parte delle azioni conseguenti al rilascio di TNF e al legame con il suo recettore è di tipo locale. Tuttavia, come verrà spiegato in seguito, azioni locali (che interessano anche altre citochine), qualora venissero prolungate, possono avere anche effetti a distanza. Di questi, una componente protettiva e benefica in risposta agli agenti microbici, se eccessiva, può causare effetti patologici.